bjc BJC：厉害了！免疫治疗未来可实现“私人订制”！

最近，《英国癌症杂志》发表了一篇关于癌症患者在免疫治疗中的不良反应与免疫功能障碍之间的关系的文章，提出可以利用患者体内的细胞因子水平来预测和跟踪自身免疫毒性的发生。如果明确了两者的关系，以后可以定制免疫治疗！

起底免疫系统

细胞因子，也称为细胞因子，是一组充当分子信使的蛋白质或多肽。免疫细胞和非免疫细胞都可以产生细胞因子，但功能不同。例如免疫细胞产生的细胞因子用于免疫细胞之间的信息交换，使免疫系统对抗原产生协调、健全的反应，但有其自身的局限性。

简单来说，我们可以把免疫细胞看成“警察”，癌细胞看成“罪犯”，细胞因子是免疫细胞的“眼线”，就像北京朝阳人一样无处不在。一旦遇到罪犯，就会通知“警察”逮捕“罪犯”，维护和平稳定。

目前，免疫治疗已广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、淋巴瘤、肾癌等。

其中，众所周知的白细胞介素-2(IL-2)已广泛用于黑色素瘤和肾癌。其主要作用是通过增强人体免疫系统来消除癌细胞，但副作用严重。我们可以把这种增强免疫系统的机制称为“加速”系统。

除了“加速”系统，免疫系统还有“刹车”系统。这个“刹车”系统看到正常细胞就刹车。癌细胞利用这个系统漏洞，伪装成正常细胞，从而逃避免疫系统的攻击。简直是“路一尺高，魔一丈高”，可恶。

▲踩刹车，放开癌细胞

近年来非常热门并获得FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂是免疫检查点抑制剂。它们可以抑制程序性死亡配体-1(PD-L1)及其受体程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)的结合，脱去免疫系统的“刹车”功能，使免疫细胞正确识别癌细胞，进而消灭癌细胞。

▲免疫检查点抑制剂:松开刹车，攻击癌细胞

杀敌一千，自损八百

这种免疫检查点抑制剂也有一些副作用，因为放开“刹车”意味着免疫细胞可能会将正常细胞误认为癌细胞，造成“杀1000个敌人，损失800个”。

副作用也比较严重，有轻度的疲劳、皮疹、痤疮等症状，严重的甲状腺异常、肾炎、肝炎甚至脑炎。在治愈患者的同时，也悄悄地损害了患者其他器官的健康。

最新研究数据显示，80%的癌症患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时出现不同类型的不良反应，20%的癌症患者因不良反应而不得不停止治疗。

但是谁会有不良反应，会出现什么样的不良反应，什么时候会出现？这一切似乎与肿瘤的类型无关，而是与患者自身免疫系统的功能有关。

免疫治疗与不良反应间的相关性研究

这篇在BJC发表的临床研究文章旨在探讨免疫疗法和不良反应之间是否存在相关性，因为不良反应几乎会影响人体的每个器官。科学家研究了40种细胞因子(包括趋化因子)的水平，并评估了它们与免疫相关不良反应的关系。

研究人员收集了65名接受免疫抑制剂治疗的患者和13名健康人的数据。55%的受试者是平均年龄为65岁的女性。其中，59例患者接受了抗-PD-1/PD-L1治疗，另外5例患者接受了抗-CTLA4治疗，只有1例患者仅接受了CTLA4治疗。收集基线血样和治疗后2周至3周和6周的血样用于研究。

▲患者类型、治疗方法和不良反应

在研究中，34%接受抗-PD-1/PD-L1治疗的患者有不良反应，5名接受抗-PD-1/PD-L1和抗-CTLA4治疗的患者中有3名有不良反应，只有接受抗-CTLA4治疗的患者也有不良反应。

接下来我们来看看细胞因子水平的对比。与健康受试者相比，患者血样中的14种细胞因子在基线血样中显著上调。

▲患者血样中14种细胞因子显著上调

健康受试者的细胞因子在不同时间点的血样中没有显著差异。

然而，治疗后，患者血液样本中的细胞因子发生了显著变化。

治疗后两周，患者血清中CXCL9、CXCL10、CXCL11和CLCX13四种细胞因子显著升高。治疗6周后，血清CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、IL-10、CCL26显著升高。

与健康受试者相比，在31名无免疫相关不良反应的患者中，参考样本中的12种细胞因子显著增加。16例免疫相关不良反应患者中，5种细胞因子(IL6、CXCL2、CCL20、CXCL8、CCL23)显著升高。

值得注意的是，在参考样本血清中，免疫相关不良反应患者的某些细胞因子水平低于无免疫相关不良反应患者，尤其是CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL19。

此外，在免疫相关不良反应患者2周至3周和6周的样本中，细胞因子(尤其是CXCL9和CXCL10)的倍数增加更为显著。

从最低的指标到最后的倍增，更加明显，也说明这些细胞因子可能对不良反应有一定的适应症作用。

▲细胞因子水平

研究人员评估说，这些基线水平较低的细胞因子可能是预测患者是否会有不良反应的生物标志物。

复杂的上升或下降的细胞因子数据给研究人员很大的信心。因为它们有痕迹。

目前，该研究小组正在进行一项更大规模的临床实验，包括600名患者和130种抗癌药物，并将跟踪检测与患者自身免疫性和炎性疾病相关的基因，测试其功能并分析细胞因子水平。

研究小组希望在单细胞基因组水平上识别生物标志物，从而更清晰地分析和应用免疫相关不良反应与癌症药物治疗之间的相关性，从而达到预测和规避风险的目的。

结语

大数据分析归纳出什么样的患者应该用什么样的药物进行治疗，从而避免不良反应的发生。根据不同患者的指标，设计定制的治疗策略，确保患者能够在更安全的条件下使用最合适的方法治疗癌症。在给患者带来希望的同时，把痛苦降到最低，真的很有意义。

希望未来能为免疫治疗开发出一个有效的“金秤”，帮助患者“量身定做”，提高治愈成功率，同时减轻患者负担，降低成本。

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参考文献:

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[2]可汗S，可汗SA，罗X，等.癌症患者发生免疫相关不良事件时的免疫失调。Br J巨蟹。2018年10月31日。doi:10.1038/s 14416-018-0155-1。

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