怎么判断得了嗜睡症 嗜睡？你可能得了嗜睡症

免疫系统清除调节睡眠的细胞

我做过很多工作。我的第一份工作是看狮子。有些职业不适合无法治愈的嗜睡症患者，监控狮子就是其中之一。22岁那年，刚考上动物学研究生，在南非卡拉哈里沙漠研究猫鼬。两人一组，一个徒步跟着猫鼬，一个坐吉普车扫视地平线，注意遇到狮子的危险。很多时候，我从睡梦中醒来，发现额头上方向盘的痕迹，意识到猫鼬和同事早就不在了。我会寻找生命的迹象，随着恐慌的加剧，我会寻找死亡的迹象。现在，我还能讲这个故事，只是因为没有人被狮子吃掉。

我不总是这样。人生的前20年，我睡得很香。在我21岁生日后不久，嗜睡开始出现，这是一种罕见但不太罕见的疾病。据说2500人中有一例。如果人们知道一件关于嗜睡症的事情，那就是经常会出现无法控制的睡意。这是真的，但是这种情况更严重的一个方面是经常摔倒(一种强烈的情绪导致肌肉紧张丧失，然后像洋娃娃一样摔倒)，睡眠麻痹，恐怖的幻觉，晚上睡眠中断(听起来有点矛盾)，没有法治。

1995年，在卡拉哈里，我不熟悉这些症状。我几乎不知道，等待我的是一场与睡眠的无休止的战斗，结果是不可避免的失败，让我的心灵、身体和灵魂躁动了片刻，代价是不可估量的。很少有家庭医生听说过这种疾病，更不用说遇到像我这样的病人了。即使睡眠专家也无法解释为什么这种疾病会在15岁左右突然爆发并达到顶峰。

在过去的20年里发生了许多变化。有大量证据表明，发作性睡病最常见的病因是自身免疫性发作，机体免疫系统错误地处理上呼吸道感染，错误地清除了大脑中心约3万个神经元。

在一个有1000亿细胞的器官中，这听起来可能不太令人担忧。但是这些细胞不寻常。这些细胞位于下丘脑。下丘脑的结构很小，进化史也很古老，但它的重要性却令人难以置信。它有助于调节人体的许多基本动作，包括日常苏醒和睡眠。这些细胞也是大脑中唯一表达食欲的细胞(也称为下丘脑分泌素)。这一对相关肽(氨基酸短链)在1995年我诊断的时候完全不知道。

他们发现的历史始于20世纪70年代初。运气好，有想象力，有远见，当然风险大，竞争激烈。除此之外，还涉及到一群嗜睡症的杜斌全。这也可能是如何做科学的完美例子。

然而，虽然有药物可以用来治疗发作性睡病最严重的症状，但这些药物都不能修复潜在的脑损伤。令人惊讶的是，仅仅两种化学物质的缺乏就能导致如此多令人困惑的症状！这些问题的答案似乎很简单——我只需要把神经肽(或类似的东西)放回我的大脑。那我为什么要等？

突然睡着的狗

1972年4月，加拿大的一只宠物狗生下了一窝四只幼崽。一家人急切地抱起这只可爱的小狗，其中一只是银灰色的女孩，名叫莫尼克。主持人很快发现monique在玩的时候会“突然摔倒”:看起来不像是睡着了，主要是半瘫，后腿支撑不住，屁股会掉在地上，眼睛变得像玻璃球一样一动不动。有时候，特别是喂食的时候，monique会完全趴下，不能动。

萨斯喀彻温大学的兽医在观察莫尼克后，怀疑它是猝倒症，并认为它可能是猝倒症发作性睡病。幸运的是，加州斯坦福大学的睡眠专家威廉·迪蒙正在寻找患有嗜睡症的狗。萨斯喀彻温大学的兽医立即给他回信，说服莫尼克的主人放弃他的宠物，把小狗送到加利福尼亚。

我找到89岁的迪蒙，问他情况。他几年前退休了，但仍然住在斯坦福大学旁边的一个树木繁茂的社区里。他的办公室就像一个小屋，与主屋相连，看起来像一个童子军的小屋。

房子的墙壁用木头包裹着，上面贴满了裱好的海报、照片和各种有关睡眠药物的纪念品。迪蒙的桌子很乱，上面有很多东西，包括一把水枪。我问他为什么会有这个东西，他解释说:“这是对付上课睡觉的学生。”他提到了一个非常受欢迎的讲座，是他在20世纪70年代初做的一系列关于睡眠和梦的讲座。

1973年，迪蒙特成功说服航空公司空将莫尼克送到旧金山。莫尼克一到旧金山就出名了。

迪蒙的同事梅里尔·米欣塔勒(Merrill Mihintale)向美联社(Associated Press)讲述了一个故事，这个故事发表在美国数十家报纸上:“有时莫尼克正在吃他特别喜欢的东西，或者嗅着他从未闻过的花，或者听到他周围有很大的噪音，他就会突然摔倒在地。”莫尼克被送往斯坦福大学后不久，米欣塔勒告诉媒体:“我们希望找到她的大脑功能问题导致阵发性睡眠障碍的确切原因，这可能是找到治疗方法的第一步。”

米欣塔勒现在是华盛顿特区的一名法医，专门从事疲劳相关事故的诉讼。他说:“在20世纪70年代，我们不知道什么是嗜睡症。”没有人能预测到莫尼克和其他狗会发生什么。在这个阶段，计划只是用这些动物来测试可能改善症状的新药，并在它们的大脑出现明显变化时对它们进行物理解剖。

消息开始传开了。很快，迪蒙和米欣塔勒就照顾起了莫尼克和其他几只患有嗜睡症的狗，包括一只活泼的吉娃娃、一只毛茸茸的导盲犬、一只爱斯基摩犬、一只拉布拉多寻回犬和杜宾全。嗜睡症似乎在一些狗身上更常见，这表明这种疾病可能有一定的遗传基础。然后有了突破:一窝7个杜斌全得了嗜睡症，猝倒。米欣塔勒说:“24小时内，我们看到小狗一只接一只地倒下。在斯坦福，我们有一大群人，悬着的心放下了。”

这是一种遗传病，但不一定会发生

原来拉布拉多犬和杜宾泉都遗传了这种病。迪蒙决定重点关注杜斌泉。到了70年代末，他骄傲地管理了一大群杜宾全，确定这种品种的嗜睡症是由一种隐性基因遗传造成的。20世纪80年代，基因分析方法的研究进展迅速，他正是用这种方法找到了有缺陷的杜宾全基因。

我不记得是什么因素导致了我的嗜睡症，但它始于1972年我母亲怀上我的时候，当时莫尼克出生在萨斯喀彻温省。作为一个单细胞，我遗传了一个特定版本的基因(叫做HLA-DQB1*0602)，它进入了一个基因组，帮助免疫系统区分敌友。HLA-DQB1*0602相当常见，约四分之一的欧洲人有，在许多发作性睡病病例中起关键作用，而98%的发作性睡病和猝倒症患者都有。

有了这个遗传背景，可能会出现一些不好的时机问题。重要的是，三月份出生的人似乎患嗜睡症的概率更高(因为我有)。这种所谓的“出生效应”在其他自身免疫性疾病中也可以看到，可能是发育过程中特定时间的季节性疾病导致的。就嗜睡症而言，三月份出生的人似乎比其他人更容易受到伤害。

在我的童年时期，荷尔蒙波动和情绪压力可能起了作用。然而，在1993年底，我可能遇到了一个关键的病原体——也许是流感病毒或链球菌。就是这个让我到了自身免疫的临界点，导致我的食欲肽系统迅速解体。总之，大部分昏睡的病例可能是由引发免疫风暴的各种事件组合造成的。

大约在这个时候，斯坦福大学的杜宾泉项目将很快揭示这种嗜睡症的遗传基础。伊曼纽尔·米尼奥(Emanuel Migno)负责寻找突变基因，后来他接替迪蒙特担任斯坦福睡眠科学和医学中心主任。我们在他的办公室见过。几年前，他收养了一只患有嗜睡症的吉娃娃，名叫华生。他说:“这种狗很笨。”说这话的时候，他按住沃森的耳朵，不让它听到发烧的声音，然后把它放在地板上。“如果我是一只狗，我绝不会是这样的狗。”

一开始华生对我很警惕，保持一定距离，一看到我就吼。当我出现在它明显的地平线上时，它跳了起来，冲向我，然后离开了，假装比实际更凶猛。我甚至可以跨越我和它之间的物种鸿沟去同情它。我知道白天过度嗜睡是什么感觉，也知道猝倒是什么感觉。我能感觉到脑干中神经回路的短路，引起肌肉萎缩(就像在快速眼动睡眠时做梦一样)。我想知道沃森是否有睡眠瘫痪的所有症状和经常伴随他的超自然幻觉。

他回头看我的时候，眼皮眨了眨，我看到了那种呆滞。然后，它会转过头，轻轻地走进它的篮子里，蜷起身子，其余时间快速入睡。

食欲研究竞赛

早在20世纪80年代，对狗昏睡的基因进行作图是一个雄心勃勃的想法。让杜斌全患上发作性睡病比听起来更难，因为患有这种病的杜斌全在性交时经常摔倒，并由于一种突然的兴奋(所谓的“性高潮”，也发生在人身上)而暂时瘫痪。除了这个问题，还有一个定位任务，就是在一个当时没人关心的基因组中，识别出一个序列未知的基因。米尼奥说:“很多人说我有问题。”从某种意义上说，他们是对的，因为他在这上面花了十几年，还拴了几百条狗，一百万多块钱。

1998年1月，经过十多年的艰苦努力，米格诺的研究小组正要接近这个基因。圣迭戈斯克里普斯研究所的年轻神经科学家路易斯·德·莱西亚(Louis de Lesiah)和他的同事发表了一篇论文，描述了两种新的大脑肽，它们被命名为“下丘脑分泌素”，即位于下丘脑(结构相似的肠激素)的分泌素，这种分泌素似乎是专门的

几周后，由德克萨斯州立大学的柳泽正史(Masashi Yanagisawa)领导的研究小组独立描述了这种相同的肽，称之为“食欲肽”，并添加了其受体的结构。他们推测，这些蛋白质与其受体之间的相互作用可能与摄食行为的调节有关。刘泽正之后来说:“我们根本没想过睡觉。”

回到斯坦福大学后，米格诺听说了这两篇论文，但没有理由想象这种新方法与嗜睡症或睡眠有关。然而，在1999年春天，他和他的团队发现隐性突变一定是在两个基因中的一个上，其中一个在包皮上表达。米尼奥说:“这看起来不像是嗜睡症的候选基因。”在另一个基因上花钱是值得的，因为这个基因编码两个食欲素受体中的一个。当他听说刘泽设计了一只缺乏食欲肽的困倦老鼠时，比赛开始了。

几周内，Migno和他的团队向Cell杂志提交了一篇论文，揭示了编码一种食欲素受体的基因缺陷。他们写道:“这一结果确定下丘脑分泌素(食欲肽)是主要的睡眠调节神经递质，并为睡眠障碍患者开辟了新的潜在疗法。”本期封面上是阿杜宾泉，取名Karrua(此名意为“咖啡酒”，杜宾泉常以饮料命名)，是杜宾泉的一窝之一。两周后，刘泽和他的同事还在《细胞》杂志上增加了他们的实验证据。

正常情况下，化学信息素及其受体的作用就像钥匙和锁。钥匙(信使)适合一把锁(它的接收器)，可以打开一扇门(引起目标细胞的变化)。就米格诺的杜宾全而言，大规模突变有效阻断了食欲素受体的锁定，使食欲素变得无用。

无论是这种情况下失灵的锁，还是刘泽鼠标丢失的钥匙，结果都是一样的:门打不开，食欲素系统坏了。当人们患有嗜睡症时，有许多方法可以打破食欲素系统。偶尔脑瘤或者头部受伤也足以造成伤害。然而，大多数情况下，嗜睡症是由上面列出的一系列不幸事件引起的。

食欲神经元是大事。它存在于脊椎动物的每一个主要类别中，并起着重要的作用。1998年Lesiah第一次描述这种食欲肽时，他才20多岁，刚从西班牙巴塞罗那来到圣地亚哥。2006年，他从圣地亚哥搬到斯坦福，想更接近这个睡眠动作。他说:“说实话，我觉得在那个点上，我得比现在更了解这个体系。”

但是我们发现了很多，这要归功于莱西娅帮助创造的光遗传学技术。通过部署蓝绿藻中发现的病毒、启动子和基因，有可能使特定的神经元群对光敏感。

光遗传学技术的介入

为了说明这种魔力，Lesiah在他的笔记本电脑上播放了一段视频:一只老鼠被锁在笼子里，一根细的光纤被插入它的大脑，这样它的食欲神经元就会被光线激发。他说:“老鼠睡着了。”在深度睡眠期间，无线电波活动的特点是悬停在屏幕顶部的嵌入式视频中。光纤变得活跃，蓝光脉冲仅闪烁10秒钟。光敏食欲素神经元释放神经肽，突然，老鼠醒了。当灯熄灭时，它就像苏醒突然入睡一样快。

有更好的解释来揭示食欲素的力量。令我完全惊讶的是，我感到泪腺一阵剧痛，这一刻我几乎开始嫉妒这只老鼠。

Lesiah利用光遗传学等方法，已经能够证明食欲素对很多重要的神经网络都有很大的影响。在某些情况下，它们像神经递质一样，通过神经元的间隙激活目标神经元，并在整个大脑皮层释放一种叫做去甲肾上腺素的化学物质。

在其他情况下，食欲素更像激素，在大脑中更远的地方起作用。这是食欲素影响大脑中其他化学物质的方式，包括多巴胺(负责奖励、计划和动机)、血清素(与情绪密切相关并与抑郁症有关)和组胺(一种重要的警告信号)。

Lesiah说:“在大多数其他神经网络中，存在并行和多级安全。”因此，如果某个组件不能正常工作，就会有系统的干预来解决问题。但是就食欲素来说，好像完全没有备份，即使有，也很少。因此，操纵这个系统会产生科学家需要的那种清晰的反应。莱西亚说:“这是一个更广泛理解神经网络的极好模型。”

我们目前对食欲素的理解也有助于解释为什么数万个细胞的缺失会导致发作性睡病(与苏醒和睡眠、体温、新陈代谢、进食、动机和情绪混淆)等症状。这些蛋白质可以让我们对人脑的运行机制有更深入的了解。

这一切让食欲肽的故事听起来像一个双螺旋故事，完美地描述了一个典型的科学发现过程。它有一个潜在的问题(嗜睡症发作)、起源故事(monique)、远见(Dimont)、野心(Migno)、技术发展(genetics)、发光动物(Du Binquan)、种族(刘泽·郑智)，看起来像科学(。

纽约克拉克森大学的神经学家斯蒂芬·卡斯帕说，像这样的元素可以把日常的科学事件变成令人信服的文化故事。“我认为20世纪初生理学家和神经学家正在寻找和希望找到的所有元素都在其中。这些要素将结合遗传学、生物化学、生物物理学、神经学和心理学。

卡斯帕补充说，生物医学研究中有一个现象，就是开辟了很有前途的研究路径，但最终对患者根本没有用。嗜睡症的故事是不完整的，他说:“一个好的故事应该有一个明确的幸福结局。”

嗜睡症可以治疗吗？

我们还在等待幸福的结局。就算我能把手放在一小瓶食欲素A或食欲素B上，它会怎样进入我的大脑？咽下去的时候肠道里的酶会敷衍，氨基酸会像项链上的珠子一样被去除；注射到肌肉或血液中，很少会成功穿越血脑屏障。鼻腔给药的一些实验表明，嗅食欲肽可能是使其中一部分通过嗅神经进入下丘脑的一种途径，但研究这种方法基本没有投入。

这并不意味着制药业忽视了食欲素给药途径的研究和开发。米格诺和他的同事在《细胞》杂志上发表的论文将食欲素的缺乏与嗜睡联系起来。仅仅15年后，默克公司研发的苏沃雷森(一种商业名称为Berceau Mula的小分子，可以通过血脑屏障，阻断食欲素受体)获得美国食品药品管理局(FDA)批准。

促进嗜睡的药物不是大多数嗜睡症患者想要的。Berceau Mla可以通过阻止食欲素与其受体结合而有效地造成严重的嗜睡情况。但是患者想要的是，天亮了睡意的症状马上消失。

保罗·科尔曼(Paul coleman)，一位在费城西点的默克实验室工作的药物化学家，在Berceau Mla的发展中发挥了重要作用。他说:“通常，用来治疗失眠的安眠药会抑制整个中枢神经系统。令人兴奋的是，Berceau Mla在防止觉醒方面非常有选择性，所以不会影响控制平衡、记忆和认知的系统。”

在他的职业生涯中，科尔曼开发了治疗一系列不同感染和疾病的药物，但食欲素系统脱颖而出。他说:“嗜睡症给了我们一个线索，通过它我们可以解释苏醒和睡眠系统的基础。”

“觉醒对所有人来说都是一个非常重要的过程，无论你是健康的还是有嗜睡或失眠的。对我来说，有机会研究这个是最令人兴奋的事情。”Berceau Mla的应用可能会更广泛，比如帮助倒班工人白天入睡，改善阿尔茨海默病患者的睡眠，帮助那些患有创伤后应激障碍的人，对抗毒瘾，缓解人类恐慌症等。

我很高兴看到这些发展，但数百万嗜睡症患者仍然希望药物能够唤醒大脑中的食欲素系统，而不是使其沉默。

这是20年前和米格诺竞争，把食欲肽和嗜睡症联系起来的刘泽正之的长期项目。但设计和合成一种化合物，使其完整地通过肠道，从血液到大脑，找到它的路线，并具有激活一个或两个食欲素受体的完美构型，是一个“非常非常大的挑战”。这一挑战比发现Berceau Mla等化合物干扰受体“明显”更大。

2017年初，刘泽和他的同事发表了迄今为止最有效的发现:一种叫做YNT-185的小分子。将这种分子注射到发作性睡病发作的小鼠体内，可显著改善其觉醒和猝灭，并减少大多数梦境中快速眼球运动的丰富度(发作性睡病发作的特征之一)。刘泽说，这是一个“概念的证明”。尽管YNT-185的亲和力(其与食欲素受体的结合强度)不足以进行临床试验，但刘泽的研究小组偶然发现了其他几种可能的选择。他说:“最好比YNT-185强1000倍。”

虽然嗜睡的症状因人而异，但潜在的病理，即没有毒素，仍然是一样的。他说:“如果这种化合物起作用，对所有这些病人都有效。从这个意义上说，这是一个相对于其他许多疾病来说比较简单的临床试验。”

一种更未来的方法涉及干细胞。塞尔久·帕斯加在斯坦福大学的办公室就在伊曼纽尔·米尼奥旁边。2015年，他和他的同事开发了一种方法。他说:“你可以用这个系统得到不同的大脑区域，就像乐高游戏一样，把它们组装成一个磁盘电路。”

最近，他的实验室开发了一些方法来为嗜睡症患者做类似的事情，从皮肤细胞开始，最终形成一个功能齐全的食欲神经元。理论上，应该可以将食欲神经元移植到嗜睡症患者的大脑中，使其恢复一些功能。但是，这件事不能掉以轻心。首先，细胞本身不太可能和食欲素细胞完全一样。将针头插入大脑并不是一项无风险的活动，免疫系统总是有可能再次攻击移植的细胞。

我的旅程漫长而曲折

那么，食欲肽的故事真的会有大团圆结局吗？卡斯帕说，将基础研究转化为临床应用是非常困难和昂贵的。目前治疗发作性睡病最好的药物羟基丁酸钠的成本是这样的。即使它能改变很多人的生活，但对英国成年人来说却没那么容易。

一般认为发作性睡病是一种罕见的疾病，市场较小，因此这一领域的任何药物研发都不可能获得显著回报。这就忽略了一个事实，即发作性睡病在很多人身上可能无法确诊，而青少年时期患有发作性睡病并活到80岁的人一生大约需要25000剂。

更令人信服的是，食欲素在大脑中的协调性表明，这种药物的市场将远远超过嗜睡症。激活食欲肽的东西可以导致任何白天嗜睡的情况，更不用说许多其他情况了。这些低级信使可能起作用，包括肥胖、抑郁、创伤后应激障碍和痴呆症。

我相信这个故事没有得出结论还有一个原因。长期以来，睡眠的作用被人们低估，人们认为睡眠是对清醒的不适当干扰。以这种思维模式，似乎睡眠的神经科学不应该是优先考虑的。这是事实。现在，有充分的证据表明，睡眠不好会对身体、精神和心理健康产生毁灭性的后果。睡眠不是偶然的，它是一个根本性的公共卫生问题。对睡眠研究的投入不仅仅关系到少数睡眠障碍明显的人，应该关系到所有人。