丙氨酰谷氨酰胺 丙氨酰谷氨酰胺注射液临床合理应用的几个关键问题

引导阅读

由于机械通气、胃肠道反应等原因，严重新冠肺炎病患者仅靠饮食和肠内营养难以满足目标营养需求。中华医学会肠外肠内营养分会发布的《新型冠状病毒患者医疗营养治疗专家建议》指出，基础营养不良的老年人和慢性病患者感染后更为危急，营养治疗是新冠肺炎患者的基本治疗手段和综合治疗措施的核心内容之一。对于有口服或肠内营养禁忌症的患者，需在3~7天内开始肠外营养。胃肠外营养不仅改善了患者的营养状况，而且对疾病的治疗和成功脱离呼吸机起到了积极的作用，帮助患者度过危险期，促进康复。

严重新冠肺炎病患者的发热和蛋白质减少率明显高于非严重患者，表明其能量消耗和蛋白质分解代谢更严重。因此，他们的营养治疗不同于其他患者，需要更高的蛋白质供应。谷氨酰胺(Gln)是人体内最丰富的游离氨基酸。Ala-Gln注射液常用于通过胃肠外营养补充Gln。但目前国内外对其应用标准没有明确的规定，也没有统一的高水平证据的临床应用指南，给临床应用带来很多困惑，如:在什么情况下，用多少剂量，用多长时间？本文通过查询UPTODATE、PUBMED、万方数据库和药品说明书等。，Gln来源、作用、用法用量、使用过程、注意事项等知识。以期为临床合理应用提供参考。

1.Gln的供应源

Gln化学名为2-氨基-4-甲氨基丁酸，是人体内最游离的氨基酸，占肌肉中氨基酸含量的60%。Gln可以脱氨生成谷氨酸，再脱氨生成α-酮酸，可以用来合成不需要的氨基酸。Gln可以被体内大部分组织合成，可以根据需要被机体合成、储存和释放。但在严重创伤、大手术、严重感染、肿瘤放化疗等情况下，其基础代谢率增加50% ~ 150%，合成率低于释放消耗率。内源性合成的Gln不能满足自身需要，甚至在体内耗尽。此时需要辅以肠内或肠外营养，以满足机体的需要。从而达到改善机体代谢状态、增强免疫力、预防临床并发症的目的。

Gln由于溶解度低，不稳定，容易水解成谷氨酸和氨，加热灭菌条件下会产生有毒的焦谷氨酸和氨，所以现有的复合氨基酸溶液不含Gln。Ala-Gln是一种合成二肽，溶于水，稳定。在体内可分解为Gln和Ala，使胃肠外营养补充Gln成为可能。

2.谷氨酰胺对机体的影响

Gln是体内氮和碳的重要载体，参与体内多种代谢过程，在干细胞的分裂和增殖中发挥重要作用。Gln不仅是DNA合成的调节剂，是粘膜细胞中RNA合成的重要能量来源，也是免疫系统中许多免疫细胞的重要燃料。危重和创伤患者的Gln水平明显下降，但缺乏Gln会导致机体处于分解代谢、肠粘膜细胞损伤、细菌/内毒素易位、免疫功能损伤等严重后果。因此，Ala-Gln被广泛应用于修复肠道屏障、增强免疫保护和改善氮平衡。Ala-Gln在体内分解为Gln和Ala，作为营养物质储存在身体的相应部位，根据随机机体的需要进行代谢。其具体职能包括:

(1)Gln为机体提供必需的氮源，调节蛋白质的合成和分解，促进肌肉细胞的生长和分化。

(2)Gln是胃肠粘膜细胞代谢的必需营养素，可促进胃肠粘膜细胞的再生，维持胃肠粘膜的正常组织结构，防治肠源性内毒素血症。

(3)Gln在免疫调节中起重要作用，作为免疫细胞活动的重要燃料，维持机体的免疫功能。

(4)Gln参与谷胱甘肽的合成，可提高抗氧自由基功能，稳定细胞膜和蛋白质结构，保护肝、肺、肠等重要器官的正常功能。

(5)Gln可以作为肾脏产生氨的载体，直接参与氨代谢，从而在维持酸碱平衡中发挥重要作用。

(6)Gln可以通过糖异生产生葡萄糖，调节葡萄糖代谢。

3.ala-Gln的适应症

欧洲临床营养与代谢学会指南、加拿大临床应用指南、中华医学会肠外营养临床指南均建议对需要肠外营养支持或术后的危重患者添加Gln，无营养风险的患者无需给予营养支持治疗。Ala-Gln注射液适用于需要Gln肠外营养的患者，包括严重分解代谢和高代谢的患者，主要适用于创伤、烧伤、骨髓等器官移植、严重感染等处于应激状态的危重病患者，也适用于肝硬化、术后肿瘤、重型颅脑损伤、老年人肠梗阻、脓毒症、重症急性胰腺炎、重症肺炎、脑血管意外昏迷等需要肠外营养的情况。为了保护禁食5~7天后的胃肠粘膜，单独使用Ala-Gln补充蛋白质，导致严重肾功能不全(肌酐清除率

表1丙氨酸氨基转移酶注射液临床合理应用标准参考值

4.ala-Gln的量

Ala-Gln的用量取决于分解代谢的程度和氨基酸的需要量。胃肠外营养每日提供氨基酸的最大剂量为2 g/kg，并应考虑本品提供的Ala和Gln的量，本品提供的氨基酸量不应超过氨基酸总量的20%。即当氨基酸需求量为l.5 g/kg/d时，1.2 g氨基酸由载体溶液提供，0.3 g氨基酸由该产品提供。当所需氨基酸量为2 g/kg/d时，载体溶液提供1.6 g氨基酸，本产品提供0.4 g氨基酸。

按体积计算，药品说明书规定的日剂量为1.5~2.0 ml/kg(0.3 ~ 0.4 g/kg/d)，最大日剂量为2.0ml/kg；然而，包括10项随机对照研究的系统评价建议为0.35~0.57克/千克/天(按Gln计算)。研究表明，Gln二肽对肠外营养的治疗作用是剂量依赖性的，达到或超过0.5 g/kg/d的剂量对临床结果的影响具有统计学意义。谷氨酰胺二肽的最大剂量(以谷氨酰胺计算)为0.57克/千克/天。一些指南也引用了这项研究。虽然说明书和指南在剂量上略有矛盾，但目前的研究证据仍有一定的局限性。说明书作为法律文件，是用药指导的标准。所以建议以说明书的用量为标准。

5.ala-Gln的溶剂问题

Ala-Gln为高浓度溶液，不能直接输注。中国营养学会临床营养分会发布的《谷氨酰胺在危重患者中的临床应用专家建议》也指出，危重患者的肠外营养应添加Gln，不建议静脉补充。所以在输液前一定要与相容的氨基酸溶液或含氨基酸的输液混合，再用载体溶液输液。混合输注可以通过使用其他相容的复合氨基酸来改善氮平衡和蛋白质代谢，而补充Gln作为一种特殊的药理学营养物质，沿着预期的代谢途径发挥作用。如果单独与5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠注射液联合使用，不仅不能满足患者的能量需求，还会导致补充的Gln大部分按照意想不到的代谢途径流失。

Ala-Gln注射液的稀释要求:1倍体积的本品应与至少5倍体积的载体溶液混合(例如，100毫升本品应加入至少500毫升载体溶液)，混合溶液中本品的最大浓度不应超过3.5%。此外，应注意不同的疾病状态，选择与之相适应的氨基酸制剂，如9AA应与肾功能不全相适应，15AA应与肝功能不全相适应，17AA-H应与肝性脑病相适应。

6.ala-Gln的治疗过程

Ala-Gln用于同步胃肠外营养的开始和停止。胃肠粘膜细胞更新周期约为5天，即绒毛底部的干细胞增殖分化为肠粘膜细胞并转移到绒毛顶部需要5天左右，而体内储存的Gln可以支持机体5天左右的需要。禁食5-10天左右，会出现胃肠道症状，甚至溃疡出血。所以，如果胃肠道在5~7天内不能使用，或者入院后7~10天内不能建立足够的肠内营养，或者处于创伤等应激状态，就要尽快使用肠外营养。Ala-Gln的使用持续时间一般小于3周，可能是基于长期胃肠外营养对肠功能恢复的负面影响，建议患者在胃肠功能部分恢复后，逐步过渡到正常的肠内营养。

7.其他注意事项

在使用丙氨酸氨基转移酶期间，应监测患者的碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶和酸碱平衡。对于代偿性肝功能不全的患者，建议定期监测肝功能。Gln不适用于重症肝病患者(对于重症肝硬化等代谢性疾病患者，Gln引起的血氨升高可诱发肝性脑病甚至肝昏迷)。也不适合肾功能严重不全(肌肝清除率< 25ml/min)的患者。对于孕妇、哺乳期妇女和儿童，由于临床数据不足，不建议使用本品。

此外，当本品输注速度过快时，会出现寒战、恶心、呕吐等症状，应立即停药。建议输注速率不超过0.1 g/kg/h(按氨基酸供给量计算)。

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[7]丙氨酰谷氨酰胺注射液的药物说明书。