药效学是研究 【干货】万里挑到一，药效学研究在药物上市前做了什么？

新药从设计到上市一般需要10-15年的时间，要经过漫长的研发和试验过程，也需要大量的资金投入。通过发现筛选、临床前研究、临床试验、NMPA/FDA上市申报等环节，药物最终会变得稳定、安全、有效，造福人类健康。每个研究阶段都非常重要，尤其是临床前药物研究获得的结果为药物进入临床提供了关键的数据指导，为优化临床发展计划提供了有力的数据依据。

药物发现和开发[1]

临床前研究-药效学研究

临床前研究包括药效学研究、药代动力学研究、药理学评价、毒理学安全性评价等。

药效学研究是药物评价的前提和基础，用于确定受试药物是否具有疗效，确定合适的有效和安全的剂量方案，阐明受试药物的作用特点，揭示可能的作用机制，以及药物浓度与药理作用/副作用的关系；还可以补充和指导临床用药，必要时证明药物组合的合理性[2-3]。

在制备应用材料时，往往忽略了药效学研究数据的重要性，大家似乎更注重毒理学安全性评价等。原因是大部分风险由应用企业自己承担。事实上，临床前的体内外药效学可以为临床用药提供必要的指导，研究结果的准确性也是新药能否成功上市、能否收回成本、盈利的关键！

药效学研究的主要实验内容包括:体外试验(生化试验、细胞试验等)。)和体内试验(全动物试验)。

体内功效测试包括:

1.动物模型选择:需要考虑临床相关性:动物敏感性、疾病模型发病机制等。

2.药物剂量设定:参照体外试验结果、同类药物有效剂量、预试验结果等。，并设置剂量、开始时间和给药间隔。能否得到有效剂量范围，包括初始剂量、最佳有效剂量、量效关系，是判断剂量设定是否合理的标准。

3.给药途径的选择:与临床给药方式一致，不同给药途径获得的疗效结果会有所不同。根据文献和实际的体内试验，发现联合用药的给药顺序对结果也有重要影响，这是体外试验不能完全证明的。

4.相关考察指标:主要药效学指标(抑瘤率、半有效剂量等。)，次要药效学指标；指标(药物靶分子的表达水平等。)表明对作用机制进行了研究。

体内药效学动物模型的选择

动物模型的选择是体内药效研究的关键。一般来说，体内药效选择动物模型要注意两点:一是动物模型与人体的相似性，即动物能有效模拟人体疾病；二、药物作用机制在动物体内的有效性，以及药物在动物模型中能成功发挥药效的机制。

正如ICH指南中提到的:“很多生物技术药物的生物活性是物种特异性的，因此选择相关动物物种进行检测非常重要。相关动物物种是指受体或表位在这类动物上的表达，能产生药理活性，其对生物制品的生物反应能模拟人的反应。”[4-5]

近年来，类似于人类疾病的动物模型的发展取得了很大进展，包括诱发性和自发性疾病模型以及转基因动物。这些模型可以评估药物的疗效和选择剂量，也有助于确定药物的安全性。

肿瘤药物发现的临床前体内疗效模型[6]

在肿瘤免疫领域，新型抗体肿瘤免疫药物的出现对动物模型提出了更高的要求。基因编辑的人源化小鼠可以使小鼠免疫检查点等靶基因人源化，也可以使接种肿瘤细胞系的个体基因人源化，更接近人类肿瘤治疗的真实机制，有效筛选和评价人源化肿瘤免疫药物。由于其独特的优势，得到了广泛的应用和认可。基于严重免疫缺陷小鼠(如JAX·NSG小鼠和拜奥塞图·B-NDG小鼠)的免疫重建系统模型和PDX模型可以接种人肿瘤，保留肿瘤的细胞和遗传特性，也是评价药物的良好动物模型。但批次之间差异较大，需要更多的探索和开发才能获得大量稳定、可重复的模型用于药物评价。

参考文献:

[1]http://blogs . nature . com/news/2012/09/pharma-comes-over-climate-trials . html

[2]Haughey D.B .，Jardieu P.M. (2004)单克隆抗体的药代动力学和药效学。In: Subramanian G. (eds)抗体。

[3]洛博，E. D .，汉森，R. J .，& amp巴尔塔萨，J. P. (2004年)。抗体药代动力学和药效学。药物科学杂志，93(11)，2645–2668。

[4]《治疗性生物制品非临床安全性技术评价通则》(2010)药物评价中心

[5]非物质文化遗产指导原则:生物技术药物临床前安全性评价(R1 S6)

[6]古尔德，S. E .，Junttila，M. R .，& amp德绍瓦奇，法学博士(2015年)。小鼠模型在肿瘤药物开发中的转化价值。《自然医学》，21(5)，431–439。

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