丝氨酸 癌症新陈代谢——对丝氨酸上瘾，成为治疗新靶点

3月24日，Pacold等研究人员在《自然》的一个子期刊《自然化学生物学》上发表文章，揭示了一种新的磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)抑制剂可以选择性地阻止依赖PHGDH的癌细胞生长，揭示了丝氨酸生物合成在一个碳单位代谢中的潜在作用。5月18日，《自然化学生物学》报道了一篇关于癌细胞丝氨酸代谢的综述，并综述了Pacold等人的研究。

磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是丝氨酸生物合成途径中的第一个分支酶，在一些肿瘤中高度表达。癌细胞就像生物合成工厂，“配置”有多种与细胞生长和繁殖相关的代谢途径。丝氨酸是癌细胞中仅次于葡萄糖和谷氨酸的第三大代谢相关物质。20世纪80年代末的研究证明，癌细胞中丝氨酸合成增加，这意味着这种途径与癌症的生长有关，但直到后来发现PHGDH基因在乳腺癌和黑色素瘤中的表达增加，这种途径才集中在光上。

重要的是，沉默PHGDH基因可以显著影响依赖PHGDH的癌症的生长，使这种酶成为癌症治疗的新靶点。现在PHGDH被认为是“诚信”的癌基因。最近科学家发现，除了碱性因子的扩增，肺癌中也发现了PHGDH的转录激活。其他文献表明，即使细胞外丝氨酸充足，PHGDH抑制剂也能降低PHGDH依赖性癌细胞的生长和存活，这意味着PHGDH和单糖丝氨酸代谢在癌细胞中除了提供蛋白质和核苷酸生物合成所需的物质外，还发挥其他作用。此外，有文献表明PHGDH具有多种酶活性和催化功能，可将α-酮戊二酸还原为肿瘤代谢产物，这也解释了其致癌作用。然而，这些功能是丝氨酸合成的副产物，依赖于细胞外丝氨酸的供应，这些文献没有研究PHGDH沉默后细胞外丝氨酸的命运。

PHGDH抑制剂具有抗癌活性

研究示意图(来源:自然化学生物学)

为了解开这些谜团，帕卡德和其他研究人员选择了两种强效哌嗪-1-硫代酰胺PHGDH抑制剂NCT-502和NCT-503。当在癌细胞系和移植肿瘤中测试时，PHGDH抑制剂对PHGDH依赖性癌症显示出有效的抗癌活性，但对非PHGDH依赖性癌症没有这种作用。除丝氨酸合成抑制外，PHGDH抑制剂不干扰除天冬氨酸以外的其他氨基酸。此外，研究人员验证了PHGDH抑制剂在丝氨酸合成中的作用，发现PHGDH抑制剂不仅影响葡萄糖合成丝氨酸的途径，还减少了细胞内外丝氨酸合成核苷酸过程中的碳的掺入。

该项目揭示了对癌细胞丝氨酸代谢的新见解，但仍存在一些未解决的问题，如研究人员没有分析PHGDH抑制剂的作用机制，因此仍有许多关于癌细胞丝氨酸代谢的未解之谜。