nash 一文读懂 | NASH：新药研发、现有药物治疗现状与对策

引导阅读

随着肥胖、糖尿病和代谢综合征的流行，普通成人非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患病率高达3% ~ 6%，已成为肝硬化、肝细胞癌和肝移植日益重要的病因。

适度的饮食和/或体育锻炼，一年可以减重7%以上，对NASH有治疗作用。但大多数患者很难有效减肥，更难长期保持体重在理想范围内。即使做了减肥手术，也不能完全逆转NASH。多达50%的纤维化NASH患者在减肥手术后没有改善甚至恶化肝纤维化。因此，纳什患者的肝损伤药物治疗非常重要。针对NASH不同致病途径的2a期、2b期和3期临床试验是国内外新药研发的热点和难点，传统保肝抗炎药物在NASH和肝纤维化治疗中的作用和地位备受关注。

首先，纳什的临床试验终点

非酒精性脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病及其相关的肝纤维化和肝硬化。单纯性脂肪肝只需要改变生活方式的非药物治疗，而经肝活检证实的NASH，尤其是肝纤维化明显、疑似NASH、肝纤维化晚期的患者，也需要在改变生活方式的同时进行药物干预。到目前为止，纳什的药物治疗研究主要集中在非酒精性脂肪性肝炎活动评分(NAS)定义的脂肪性肝炎的改善上。除了提高NASS评分，NASS组织学消退的证据也被认为是大多数NASS临床试验的重要基本终点。

非常重要的是要认识到，即使NAS评分确实为评估个体NASH组织学提供了一种有价值和可量化的评分方法，但程度评分仍然是主观的。观察者之间在NAS评估上的主观差异，如肝细胞的气球变性(NASH的一种重要病理表现)，仍有待解决。此外，气球膨胀作为一种独立的病理表现并不是肝脏相关死亡率的独立预测因子。因此，治疗的终点必须是能够反映肝脏相关死亡率的硬性结果指标。越来越多的证据表明，肝纤维化是预测死亡的最佳因素，并可能成为纳什试验临床结果的最佳替代终点。

除了肝脏组织学改变外，NASH肝硬化患者的其他重要转归指标还包括肝静脉压力梯度(HVPG)的测量，这主要是由于肝硬化患者生存率下降与高于一定阈值的HVPG有关。虽然大家都想提高生存率，但是因为NASH自然病程长，而且这群人还有其他并发症，所以会很难设计和实施能找到这个终点的测试。

虽然NASH组织学评估的价值是不可否认的，但肝活检是侵入性的，不容易被患者接受。在临床实践中，重复肝活检以评估肝损伤和纤维化的改善是不可行的。目前，一系列研究正在开发和验证一套非侵入性方法来评估NASH纤维化并记录其进展或逆转。为了加强非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病新药的研究和开发，有必要克服一系列挑战，即这些治疗终点是否可以以非侵入性的方式确定。

最后，除了可以预测死亡率的重要临床指标之外，考虑能够反映患者体验的患者报告结果指标也非常重要。因此，在纳什临床试验中，采用具体有效的方法研究疾病，如慢性肝病问卷(CLDQ)-非酒精性脂肪性肝病-纳什，将具有重要意义。

二、NASH新药研发现状

随着对非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病发病机制研究的深入，胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫或细胞因子或线粒体功能的变化、细胞凋亡都参与了非酒精性脂肪性肝病的发生和发展。因此，针对这些发病机制的针对性干预是目前研究的热点。目前，对这些治疗靶点的探索处于不同的研究阶段，但大多数研究仅侧重于单靶点干预。针对NASH发病机制不同靶点的多种药物联合干预是未来的研究方向，治疗靶点应兼顾肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和纤维化的防治。

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去氧胆酸

辛酸(OCA)是法尼酯X受体(FXR)的激动剂，可改善胰岛素敏感性，减少肝脂肪变性、炎症和纤维化。在熊去氧胆酸治疗NASH的2期临床试验中，治疗组NAS评分下降2分的比例明显高于安慰剂组，肝纤维化并未恶化。虽然治疗组血脂异常加重，但他汀类药物联合应用可降低治疗组的血清LDL-C水平。该药物正在进行的3期临床试验的研究对象是具有显著肝纤维化的NASH和F3)。主要终点是肝纤维化改善而NAS评分不恶化或NASH消退而肝纤维化不恶化。次要终点多，观察长期转归，从而客观评价新药的疗效和安全性。

02

埃拉贝特诺

埃拉贝特是过氧化物酶体增殖物激活受体-α和受体-δ的双重受体激动剂。在elafibronor和安慰剂治疗NASH的2b期临床试验的GOLDEN研究中，elafibronor(120毫克/天)治疗一年可以缓解NASH，而不会使ITT人群的肝纤维化恶化，特别是在进行性NASH处于活动期的患者中。安拉贝特耐受性良好，可降低患者的心血管代谢风险。治疗组血清肌酐水平升高，停药后恢复正常。正在进行的埃拉贝诺治疗纳什的三期临床试验(RESOLVE-IT)将研究的主要终点定义为纳什回归而不恶化肝纤维化，研究将继续跟踪长期结果，如全因死亡率和肝硬化和肝病的不良结果发生率。

03

cenicrivic(CVC)

cenicrivic(CVC)是一种CCR2/CCR5趋化因子受体阻滞剂，可调节肝脏炎症与肝纤维化的相互作用。在一项为期2年的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，289名成年NASH患者接受了CVC治疗。第一年的初步结果显示，CVC能改善肝纤维化程度而不加重NASH，且安全，主要副作用为疲劳(2.8%)和腹泻(2.1%)。另一项NASH治疗试验侧重于抑制肝脏脂质从头合成的酰基辅酶a羧化酶(ACC)抑制剂。初步研究表明，ACC抑制剂可降低血清ALT水平、肝脏弹性和磁共振成像对肝脏脂肪的定量。

许多新药研发试图在模型动物中逆转NASH肝硬化。一旦一种药物在临床试验中被证明是有效的，它将促进这一研究领域的快速进展。一直认为肝硬化是不可逆的，但发现治愈丙肝病毒感染或抑制乙肝病毒复制往往可以逆转肝硬化。探索慢性肝炎肝纤维化肝损伤自愈能力的机制，可能会产生新的治疗方法，从而改变包括NASH在内的慢性肝病患者的自然史。

虽然全世界都很热情，在NASH新药的研发上投入巨资，但到目前为止，美国和欧盟的食品药品监督管理局还没有批准NASH的治疗方案。推测近期将把目前的研究成果用于临床。鉴于肝纤维化是纳什患者死亡的最强预测因子，临床上迫切需要治疗纳什的新药，尤其是预防和治疗纳什相关肝纤维化的新药。目前所有正在进行的2b期或3期抗纤维化药物的临床试验都需要肝活检来确定肝纤维化的变化，这给临床试验的设计带来了一些限制，如肝活检的侵入性，使得在试验过程中无法定期监测肝组织学的变化。虽然肝活检可以获得大量的信息，但纳什和肝纤维化分级方法不能普遍准确地预测预后。通过形态学测量对肝纤维化进行定量评价，可以提高对NASH患者预后的判断能力。诊断为肝硬化后，肝脏胶原蛋白仍在积聚和增加。此时这种改变是标准病理评分法无法发现的，但通过形态学测量方法评估胶原含量，可以准确判断肝纤维化的变化。

第三，现有药物对纳什的治疗作用

美国肝病研究协会(AASLD)指南建议只有经肝活检确诊的NASH患者才应考虑药物治疗。目前，在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病的临床试验中使用了几种药物，但由于随机对照试验的结果不一致和/或缺乏治疗益处，不建议使用这些药物。

01

Gliclane药物

醇溶蛋白可以上调脂联素的表达，增加脂肪细胞的脂肪酸合成和摄取，从而减少肝脏和骨骼肌等器官的脂肪酸摄取。吡格列酮可改善NASH患者肝组织的脂肪改变、炎症、气球样改变及NAS评分，达到NASH消退的目的，甚至改善肝纤维化。但如果血清ALT值降至正常，然后停药，格列齐特的治疗效果将无法维持，NASH将复发。此外，应注意吡格列酮对体重增加、心力衰竭和可能的膀胱癌风险的副作用。根据美国肝病研究协会最新的NAFLD指南，吡格列酮可以改善有无2型糖尿病的NASH患者的肝脏组织学病变，权衡患者的获益和风险后可以使用。此外，建议2型糖尿病患者在使用该药物前进行肝活检，以确定是否存在NASH。

02

生育酚

维生素E是一种抗氧化剂，通过阻断肝细胞固有的凋亡途径，防止氧化应激，从而预防肝损伤。根据PIVENS试验，800IU/d维生素E可改善NASH患者的肝脂肪变性、炎症、气球样变和NAS评分，实现NASH的消退。然而，长期使用维生素E可能与出血性中风和前列腺癌的风险增加有关。尽管如此，美国肝病研究协会的NAFLD指南建议将800IU/d维生素E用于经肝活检确诊的非糖尿病NASH成人。指南还指出，不建议糖尿病患者、无肝活检的非酒精性脂肪性肝病患者、纳什肝硬化或原因不明的肝硬化患者使用维生素E。

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利拉鲁肽

利拉鲁肽是进食后分泌的GLP-1的长效激动剂。GLP-1由小肠和近端结肠的L细胞分泌，可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，减少肝脏葡萄糖生成，延长胃排泄时间，从而增加饱腹感，保护心脏。天然GLP-1的半衰期不到2分钟，但合成GLP-1类似物利拉鲁肽的半衰期可维持24小时。在2期临床试验中，每天皮下注射1.8毫克利拉鲁肽可逆转NASH并改善关键代谢风险因素(BMI、血糖、HDL-C)，副作用(主要是腹泻等胃肠道反应)极小，需要在3期临床试验中进一步验证。

04

保肝药物

目前国内广泛使用的水飞蓟素、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等药物安全性较好，在药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病患者中取得了较为确切的疗效，但这些药物对NASH、肝纤维化的治疗效果需要通过严谨的临床试验来验证。韩影等人报道，在改变生活方式和口服二甲双胍的基础上，双环醇(25 mg，tid，po)在降低血清转氨酶和改善非酒精性脂肪性肝病患者肝脏炎症损伤方面优于维生素E(100 mg，tid，po)。提示护肝消炎药作为综合治疗的重要组成部分，可作为NASH的辅助治疗。

总之，虽然NASH的临床流行病学研究取得了很多突破，但目前NASH唯一有效的治疗方法就是减肥。在NASH新药研发领域，需要解决的关键问题之一是通过替代性肝活检寻找一个能够准确反映硬死结局的无创治疗终点。到目前为止，关于纳什临床试验的最佳治疗终点有许多争论。肝活检是评价临床试验疗效最常用的方法。虽然它是第二好的和侵入性的方法，NASH消退和/或肝纤维化的改善仍然是广泛接受的治疗终点。现有的新药临床试验主要集中在抗肝纤维化和治疗NASH，两种或两种以上药物联合治疗可能有更好的前景。在确定有效药物或出现“特殊”新药之前，临床医生应加强对NASH患者代谢和心血管危险因素的体重管理和控制，合理应用双环醇等传统保肝药物，防止肝病进展，减少肝病致残和死亡。