仿制药一致性评价 一图看懂仿制药一致性评价流程

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仿制药一致性评价流程是怎样的？39药君让你看懂一张图。6月9日，中国食品药品监督管理局在官网上发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告(征求意见稿)》(以下简称征求意见稿)。)，征求公众意见，反馈截止时间为2017年7月9日。在《征求意见稿》中，仿制药一致性评价的流程以图片展示，让人一眼就能看到仿制药一致性评价的流程。

《征求意见稿》除了“插图流程”外，还调整了参比制剂的选择范围、原研究药物的不动产、生物等效性检验机构的范围。其中，参比制剂的选择顺序调整为:(1)原研究药物:进口原研究药物和国内原研究企业生产上市的药物，为进口原研究药物；(二)在原研究企业停止生产的情况下，可以选择美国、日本或欧盟批准上市并取得参考制剂地位的药物。

此外，明确一致性评价中的生物等效性试验可以在现有公认的临床试验机构进行，也可以在其他有资质的机构进行。

在这份征求意见稿中，还梳理了仿制药一致性评价的流程，具体流程如下。

关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告

为做好仿制药质量和疗效的一致性评价(以下简称一致性评价)，现就有关问题公告如下:

1.为方便企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理局(一致性评价办公室)将在《关于贯彻落实国务院办公厅关于仿制药质量与疗效一致性评价意见的公告》(国家食品药品监督管理局公告2016年第106号)中，列出原研究企业的289个药品品种，在企业选择参比制剂时向社会公布，供参考。名单分为在中国上市和未在中国上市两类。建议企业按照以下顺序选择其中一项作为备案参考准备:

(一)原研究药物:进口原研究药物、国内原研究企业生产上市的药物、非原研究进口的药物；

(二)在原研究企业停止生产的情况下，可以选择美国、日本或欧盟批准上市并取得参考地位的制剂。

二、企业报食品药品监督管理局(一致性评价办公室)备案的参比制剂全部向社会公开，并由食品药品监督管理局(一致性评价办公室)提出指导意见:

(一)能够确认符合参比制剂条件的；

(二)有疑问的；

(三)明显不符合条件的。

(2)、(3)两种情况下是继续研究还是重新选择参考制剂，由企业自主决定，并承担相应责任。

3.提交符合性评价数据时，企业从境外采购的参比制剂产品应当提供采购凭证、产品包装和说明书，或者采用其他适当方法证明所使用的参比制剂是企业的产品。企业发现使用的参比制剂产品为假冒产品的，应当暂停正在进行的研究工作，并向食品药品监督管理局(药品审评中心)报告；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应当及时通知相关企业，暂停审批，撤销批准文件，并在已获准上市的情况下向社会公开信息，责成企业根据情况进行说明和立案调查。

4.根据《国务院办公厅关于进一步改革和完善药品生产、流通和使用政策的若干意见》(国办发〔2017〕13号)，生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有公认的临床试验机构进行，也可以在其他有资质的机构进行。生物等效性试验的主办方可以聘请具有评估能力的第三方，对按照GCP要求进行生物等效性试验的机构进行评估。

5.生物等效性试验开始前，发起方应按照《食品药品监督管理局药品临床试验信息平台公告》的要求，在食品药品监督管理局药品审评中心药品临床试验注册及信息公示平台注册试验项目、临床试验机构、样品分析机构、参考制剂等信息。省级食品药品监管部门要加强对临床试验机构的日常监管，并将存在的问题及时向食品药品监督管理局食品药品审核检验中心报告。

六、按照《人体生物等效性试验豁免指南》，以及不适合体内研究的品种，由食品药品监督管理局(药品审评中心)做出区别，分批公布具体品种清单，并对该类品种的一致性评价提出指导意见。

七、《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》中原研究企业在我国生产和上市的品种，按以下条件进行:

上市后无重大变化，或上市后有重大变化但经审查质量和疗效不受影响的，经食品药品监督管理局审查验证后，可选择作为参比制剂。

上市后发生重大变化，产品质量和功效与原产国相同的，企业应当在公告后30日内向社会发布声明，说明差异及原因，并按要求进行一致性评价。

八、上市前按照与原研究药物质量和疗效一致的原则申报和审查品种，生产企业应评估是否符合现行仿制药质量和疗效一致性评价技术指南的要求。评估符合要求的，生产企业可以向食品药品监督管理局(药品审评中心)申请免于参加符合性评价，并向食品药品监督管理局(药品审评中心)提交原注册申请材料和生物等效性试验材料。对基于原始注册申请数据提交的符合性评价数据进行审查，重点审查原始数据和临床试验数据的真实性和完整性。如果评估不符合要求，则应按要求进行一致性评估。

对于按照原化学药品注册分类正在审查受理的仿制药注册申请，申请人可以按照与原药品质量和疗效一致的标准向食品药品监督管理局申请审查。通过审查，如通过一致性评估。

九、支持中国企业生产欧盟、美国或日本批准在中国上市的药品。

(一)获准在欧盟、美国或日本上市的仿制药已在中国上市且采用同一生产线和处方工艺生产的，申请人应提交境外上市申报的生物等效性研究、药学研究资料等技术资料，经食品药品监督管理局(药品审评中心)审核后，允许使用一致性评价通过的标识，并享受一致性评价通过的相关政策。

(2)获准在欧盟、美国或日本上市的仿制药已在中国上市，但不同生产线或处方工艺不一致的，企业应按一致性评价要求向食品药品监督管理局(药品审评中心)提出变更申请，并上报处方工艺、生物等效性研究、药物研究数据等技术资料，用于境外上市。审核通过后，批准变更处方流程，允许其使用通过一致性评价的标识，享受通过一致性评价的相关政策。

(3)在欧盟、美国或日本上市但未在中国上市，经临床研究确认无种族差异的，可利用境外上市上报的生物等效性研究、药学研究等技术资料，向食品药品监督管理局(药品审评中心)申请上市；如果可能存在种族差异，应进行相应的临床试验。

(4)上述生物等效性数据、药学研究数据等技术数据应为向欧盟、美国或日本监管机构申请上市所使用的研究数据，并符合我国现行技术指导原则的要求，接受食品药品监督管理局现场检查。以提供虚假文件、资料、样品或者其他欺诈手段获取药品批准文件的，应当撤销批准文件。

前款所称药品包括在国内生产并以在境外设立或收购的控股子公司名义上市的药品。中国公民在境外投资或参股或控股的企业，仍应按进口药品申请境外生产药品的上市许可。

10.企业提交符合性评价申请时，应当由申请人所在的技术研究部门或者受委托的药品检验机构或者第三方机构出具样品检验报告，并作为申请材料之一提交食品药品监督管理局。食品药品监督管理局将在相关网站上公布具有药品质量审查能力的机构名单。

十一、食品药品监督管理局药品评价中心设立合规办公室，协调检验、抽样和评价等相关环节，提高检验、检验和评价工作的质量和效率，确保检验人员和评价人员按照相同标准对申请一致性评价的药品进行检验和评价。评价、验证和检验应当按照食品药品监督管理局的有关规定进行，并记入相关药品档案。评审、验证和检验人员应对相关结论负责。

十二、申请人应对其申报的数据承担一切法律责任。以上第七条、第八条、第九条、第十条所述的各类药品在审查过程中，发现申请材料真实性的，不予批准，由食品药品监督管理局(检验局)会同食品药品监督检验中心依法立案调查，撤销原药品批准文号，并追究相关责任人的法律责任。申请材料存在诚信问题的，不予批准，退回的申请人可以改进后重新申报。

十三、自公告之日起，仿制药质量和疗效一致性评价申请由食品药品监督管理局受理或报告中心受理。

(一)变更处方工艺的仿制药(含进口仿制药)，参照《药品注册管理办法》的相关要求提出补充申请，并在申请表的专项申报项目中注明“一致性评价、处方工艺变更申请”。国产仿制药申请材料应符合《关于研发过程中一次性进口研究用参考药物的公告》(2016年食品药品监督管理局公告第120号)和《关于印发化学药品新注册分类申请材料的通知(试行)》(2016年食品药品监督管理局公告第80号)的信息要求。进口仿制药可按照2016年120号或80号通知的要求提交；也可以遵循ICH规定的CTD海外全套技术数据和2016年120号文要求的“汇总”部分。

(2)如果是不改变处方流程的一致性评价申请，应填写药品补充申请表，申请表应在专项申报项目中注明“一致性评价申请，处方流程未改变”。申请材料应符合本条第(一)项或相关通知和公告的要求。

(三)批准在欧盟、美国或日本上市的在中国生产的仿制药，已在中国上市且拟在与境外上市药品相同的生产线上采用相同的处方工艺生产的，应填写《药品补充申请表》，申请表中的特殊申报项目应注明“处方工艺发生变化的同一生产线一致性评价申请书”或“不发生处方工艺变化的同一生产线一致性评价申请书”。申请材料应符合本公告第十项的相关要求。

(4)食品药品监督管理局受理申报中心收到信息后5日内，药品审评中心将对申请材料进行正式审查。符合要求的，受理举报中心会出具受理通知书(处方流程已变更)或回执通知书(处方流程未变更)；不符合要求的，出具拒绝通知书(处方流程已变更)或拒绝通知书(处方流程未变更)，并说明理由。

十四、受理后，食品药品监督管理局药品审评中心应当对企业申请材料进行备案审查。符合要求的，在45日内予以备案；不符合上述要求的，不予批准，并说明理由。

根据备案审查，食品药品监督管理局药品审评中心提出因果检验和抽样需求，食品药品监督管理局食品药品审核检验中心统一组织研发场所、生产场所或临床试验数据的因果检验或抽样。需要检验的，应当指定相关检验机构。申请人应当保证抽样样品的质量和功效与本公告第十一条所述检验样品的质量和功效一致。原因检查工作一般在立案审查后60天内完成。

十五、食品药品监督管理局药品审评中心对检验和样品检验情况进行总结，对一致性评价是否通过提出综合评价意见。通过的，由食品药品监督管理局药品审评中心出具批准证书，列入《中国药品上市目录》，允许其使用通过一致性评价的标识，享受通过一致性评价的相关政策。

评审工作一般应在验收后120天内完成。申请人经审查需要补充资料的，应当在40日内一次性完成补充资料。

十六、申请一致性评价的企业申报时，评价结论向社会公开。通过一致性评价的品种，如果向公众披露产品说明书、企业研究报告和生物等效性试验数据，涉及企业生产工艺及其参数的技术秘密，按照国家食品药品监督管理局的有关规定执行。具体标准由食品药品监督管理局药品审评中心另行规定。对于一致性评价未通过的品种，在宣布不通过的决定的同时，将说明未通过的原因。

十七、对于一致性评价的综合评价结论未通过的，由食品药品监督管理局药品评价中心告知企业。企业如有不同意见，可申请会议沟通，并在相关结论公布之日起15日内提交书面意见(或通知申请人)。食品药品监督管理局药品审评中心应当在收到申请后15个工作日内作出是否召开会议的决定，并书面通知申请人。申请人应当在会议召开前20个工作日内提出书面意见，并发送至食品药品监督管理局药品审评中心。食品药品监督管理局药品审评中心应当在收到申请人书面意见后20个工作日内召开沟通会。

企业沟通后仍有异议的，可向食品药品监督管理局药品审评中心申请召集专家咨询委员会进行公开论证。药品审评中心根据专家论证结论，提出意见，报食品药品监督管理局决定。召开专家咨询委员会的方法和程序按照食品药品监督管理局的有关规定执行。

十八、同一品种药品通过生产企业一致性评价达到3个以上的，在药品集中采购等方面不再选择未通过一致性评价的品种。第一个品种通过一致性评价后，三年后不接受其他药品生产企业对同一品种的一致性评价申请。

对于因少数生产企业通过一致性评价而影响市场供应的国家基本药物目录品种，食品药品监督管理局和相关部委应当发布目录，鼓励企业开发和申报仿制药。药品清单将根据品种一致性评价的通过情况进行动态调整。

食品药品监督管理局鼓励具有上市许可证持有人资格的企业委托其他生产企业生产一致性评价合格的药品，扩大生产，满足市场需求。

十九、食品药品监管部门工作人员有义务对企业申报文件和药品评价检验过程中的技术秘密和商业秘密保密。有证据证明食品药品监管人员泄露企业技术秘密和商业秘密的，按照食品药品监督管理局保密管理的有关规定办理；任何涉嫌犯罪的人都将被移交司法机关追究刑事责任。执行临时性工作任务的外部审查员和审查员应当签订保密协议，违反保密协议的，按照协议规定处理。

二十、食品药品监督管理局鼓励社会各界监督企业对药品研发、生产行为的一致性评价，举报违法行为。鼓励社会各界监督药品评价和检验。对举报人给予保密，并按有关规定给予奖励。

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