artemis 吴一龙教授和周清教授深度解读ARTEMIS（CTONG1509）研究，A+T有望成为EGFRm+ N

一项由中国专家发起的研究可能会在未来改变EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗模式！

为了进一步延长患者的无进展生存期，世界各地开展了大量研究，探索基于第一代或第二代的酪氨酸激酶抑制剂的组合。贝伐单抗和厄洛替尼作用于不同的靶点，在抗肿瘤机制上有协同增效作用。临床前研究证明，贝伐单抗和厄洛替尼联合应用可增强抗肿瘤效果。

9月27日至10月1日，欧洲肿瘤学会2019年年会在西班牙巴塞罗那隆重举行。当地时间9月30日上午，广东省人民医院吴一龙教授、周青教授带领的ARTEMIS研究成果公开亮相，周青教授就研究成果做了口头报告。CTONG 1509研究的目的是评估贝伐单抗+埃罗替尼作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的有效性和安全性。

《医学科学》邀请了两位主要的研究人员，吴一龙教授和周青教授，为我们解读了1509研究的临床结果和相关益处。

专家介绍

吴一龙教授

吴一龙，肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者，广东省人民医院终身院长，广东省肺癌研究所名誉所长，广东省肺癌转化医学重点实验室主任。吴阶平基金会肿瘤内科主任、中国临床肿瘤学会原主席、中国医师协会精密医学委员会副主席、广东省临床试验协会会长、中国胸部肿瘤协作组主席、国际肺癌研究协会理事会核心成员、国际分期委员会原成员、欧洲肿瘤学会驻华总代表。

周青教授

周青，教授，主任医师，博士生导师，广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺癌三科主任。中国临床肿瘤学会副秘书长，中国胸科肿瘤研究协作组秘书长，广东省女医师协会肺癌专业委员会主席。专长领域:肺癌的多学科综合治疗和转化研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精确治疗有深入研究。发表文章:发表SCI论文70余篇，最高影响因子24.8分，引文108篇。科研获奖:主持“十三五”重点研发计划项目1项、国家自然科学基金项目3项、省级科研项目数项。曾参与100余项国际国内多中心临床研究，获国家科技进步奖二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、广东省科技奖一等奖1项、二等奖2项。

周青教授:

大咖啡解说，内酯G1509研究成果及亮点

▍医学:你在2019年的ESMO会议上发表了ctong1509的临床研究成果。你能给我们解释一下这项研究吗？有哪些亮点可以和大家分享？

周青教授:

本研究是由国内许多研究者在吴一龙教授的领导下发起的一项全国性多中心、随机对照、开放的ⅲ期临床研究，旨在比较一线贝伐单抗联合埃罗替尼和埃罗替尼治疗中国晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌的疗效和安全性。研究的主要终点是独立评估的PFS。

从这个ESMO发表的结果来看，这是一个非常漂亮的正面结果。A+T组独立评价的中位数PFS达到18个月，T组为11.3个月。HR值只有0.55，PFS的效益非常明显。次要终点研究人员评估的PFS在A+T组为18个月，在T组为11.2个月，两个结果高度一致。

从研究的每个分组的结果来看，有一些非常有趣的现象，这也是研究的重点:

19缺失和21L858R是两种最常见的EGFR突变类型，这两种经典的EGFR突变亚型也在对内酯G1509的研究中进行了分析。从结果来看，21L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更为显著。PFS独立评价结果高达19.5个月，比TKI单药9.7个月长近10个月，也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中取得的最好结果。

在对内酯G1509的研究中，我们也意外的发现A+T的治疗模式对脑转移患者也有很好的疗效，HR值的结果很好。虽然其机制尚不清楚，但可能与贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌脑转移的良好疗效有关。因此，从研究数据来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者在接受A+T治疗时表现出更好的获益，这也是本研究的突破性收获。

近年来，对A+T的耐药机制一直是人们关注的焦点和焦点，对CTONG1509的研究也做了相关的前瞻性分析。在基线、耐药后和动态治疗过程中收集和分析样本。结果表明，A+T组耐药后T790M突变及其他突变和扩增形式较少。相反，研究人员在T组观察到更多的突变和扩增形式的耐药性。这说明A+T组患者的耐药形式比较简单，给以后克服耐药带来很多启示。

值得注意的是，基于constant g 1509对“A+T”模式的研究带来的显著效益，国家药品监督管理局将对该研究进行全面综述。未来，这项由中国研究人员发起的临床试验可能会申请“A+T”模式的新适应症，这将为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗带来新的选择。

▍医学:A+T联合治疗的安全性是许多医生关心的问题。添加A是否会显著增加不良事件的发生率？

周青教授:

与先前与贝伐单抗相关的研究中的安全性报告一致，在对内酯G1509的研究中没有意外的不良反应。贝伐单抗的加入确实会带来一些药物特异性的不良反应，如蛋白尿和高血压。在研究中，我们还发现高血压、蛋白尿等3级及以上不良事件，A+T组和T组的发生率分别为18.5% vs 3.3%和8.3% vs 0，均在预期范围内。

一方面，对于医生来说，蛋白尿和高血压是常见的不良事件，相对容易处理和调节；对于3级以上高血压、蛋白尿患者，自我感觉不明显，对日常生活质量影响不大。另一方面，A+T组3级及以上不良事件水平略高，可能与用药时间较长有关。总的来说，不良事件是可控的、可管理的，A+T是一种有效的、可耐受的治疗方案。

吴一龙教授:

深入评论A+T模式对未来临床治疗的影响

▍医学:对ctong1509的研究取得了很好的成果。你认为这项研究的意义是什么？对我国肺癌临床实践有何影响？

吴一龙教授:

首先，我要向所有参与研究的专家、学者、工作人员和患者表示诚挚的感谢。正是因为我们所有人的共同努力，实验才成功。

要评估临床试验的意义和价值，我们应该从三个方面进行研究:

第一，按照原来学习的设定和方法，主要终点能达到吗？对内酯G1509的研究无疑是成功的。在预设的研究方法和统计方法的基础上，A+T达到了研究的主要终点，PFS甚至比预期的要好；

二、对照组的数据是否与之前的研究数据一致？T组在对内酯G1509的研究中的PFS结果为11.3个月，与之前对埃罗替尼的研究中的数据一致，说明对内酯G1509的研究整体质量处于可控状态；

第三，研究亚组结果的倾向性是否一致。在对CTONG1509的研究中，19缺失、21L858R、脑转移等亚组的数据显示A+T比T有更好的获益，所以这是一个令人信服的结果。基于以上三个方面，我们可以说对中药复方的研究是一个成功的、具有临床意义的实验。

事实上，自2004年以来，国内外对EGFR-TKI进行了大量的研究。但由于民族差异和医疗环境不同，国外临床研究的数据可能无法指导我国的临床实践。CTONG1509研究的意义在于，它是中国晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者首次随机对照、开放、多中心三期大规模临床研究，真正弥补了中国EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者数据的不足。因此，可以肯定地说，在中国，对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者的一线治疗将产生巨大的影响。

此外，研究结果对特殊人群的用药指导具有临床意义。以前的证据表明，EGFR-TKI对21L858R的作用不如对19缺失患者的作用，而对21L858R的研究中的A+T将21L 858 R的PFS提高到与19缺失相同甚至更好的水平。脑转移患者的疗效与无脑转移患者基本相同。因此，A+T治疗模式对于这些特殊患者的精确治疗具有较高的临床参考价值。

▍医学科学:今年ESMO发表了FLAURA研究的最终结果。如何看待FLAURA和constant g 1509的成绩？对以后选择一线治疗有什么启示？

吴一龙教授:

总生存期一直被认为是评价癌症临床效益的金标准。按照这个标准，FLAURA研究的中位OS达到了38.6个月，PFS也取得了不错的效果。

其实FLAURA的研究还是有一些值得思考和探索的地方。第一，FLAURA研究中亚洲群体的数据不能完全代表中国人口的数据。由于纳入研究的中国患者数量只有18例左右，中国人口数据说服力不足；其次，目前获得的OS结果还需要深入的随访分析，包括奥昔替尼治疗进展后的后处理分析，不同国家治疗差异对OS的影响等等；第三，OS的评价标准是否太重。在过去，由于患者选择后路治疗的机会较少，我们将OS等同于PFS。随着后路治疗选择的增多，一线治疗对OS的影响将受到挑战。在FLAURA研究中，OS达到38.6个月，PFS达到18.9个月，相差近20个月。将PFS后患者的存活时间归因于用奥昔替尼进行一线治疗的效果有些牵强。