神经皮肤综合症 结节性硬化症

结节性硬化综合征(TSC)，又称布尔奈维尔病，是一种常染色体显性遗传的皮神经综合征，有散发病例，多由外胚层组织器官发育异常引起，可累及脑、皮肤、周围神经、肾脏等多个器官。临床表现为面部皮脂腺肿瘤、癫痫和智力低下。发病率约为1/6000活婴，男女比例为2:1。

病因和发病机制

该病具有遗传性，根据基因定位可分为4种类型:TSC1、TSC2、TSC3、TSC4。TSC1和TSC2突变引起错构酶和块茎蛋白功能异常，影响其细胞分化调节功能，导致外胚层、中胚层和内胚层细胞异常生长和分化。

遗传方式为常染色体显性遗传，约三分之一病例为家族性病例，即父母一方遗传的TSC1或TSC2基因。零散病例约占三分之二，即患者出生时携带新突变的TSC1或TSC2基因，无家庭成员患病。家族性患者中TSC1突变更常见，而散发性患者中TSC2突变更常见。

它主要涉及起源于外胚层组织的器官，如神经系统、皮肤和眼睛，是一种多系统、多器官受损的疾病。中枢神经系统肿瘤是导致该病死亡率和致残率的主要原因。病理改变为胶质增生性硬化结节，90%的患者有室管膜下胶质结节，70%有皮质或皮质下结节。室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)可发生在6-14%的患者中，可扩大和阻断脑脊液通路，导致脑积水和颅内压升高，导致死亡或残疾。如果结节突出到心室，它可以在图像上形成一个独特的“蜡烛撕裂”标志。皮脂腺瘤由皮肤神经末梢、增生的结缔组织和血管组成。视网膜上可见胶质瘤和神经节细胞瘤。此外，可能还有骨硬化和囊性变、脊柱裂、多指等内脏肿瘤。

皮肤损伤

以口鼻三角区皮脂腺瘤为特征，呈蝴蝶状对称分布，呈红色或红棕色。是从针尖到蚕豆大小的硬蜡样丘疹，稍有消退。90%出现在4岁以前，随年龄增长而增加，极少累及上唇。出生后，85%的患者有3片以上的叶片，呈椭圆形或不规则的色素脱失斑，尤其是在紫外线照射下，多见于四肢和躯干。腰骶部鲨鱼皮斑10岁后可出现20%，略高于正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或淡褐色斑块。13%的患者可以在甲床下显示纤维瘤，也称为科宁瘤，生长在手指(脚趾)的指甲槽内。指甲比较常见，青春期比较常见，可能是这种病唯一的皮肤病变。其中甲床下三个以上的色素脱失斑和纤维瘤是最具特征性的病变。其他如咖啡奶斑、皮肤纤维瘤等可见。

神经系统损伤

①:是该病的主要神经症状，发病率约为70-90%。早在婴儿期就开始，发作形式多样，从婴儿痉挛到部分局灶或复杂发作、综合发作。在频繁和持续的攻击后，不服从和固执等性人格障碍可能是次要的。如果伴有皮肤色素脱失，则可诊断为结节性硬化症，会演变为全面、简单的局部和复杂的局部发作。经常出现的作者大多有性格变化。②精神下降:常呈进行性加重，伴有情绪不稳定、行为幼稚、冲动、思维障碍等精神症状。精神下降的人几乎都有发作，早发的人容易精神下降，峰值节律脑电图异常的人往往有严重的精神障碍，在部分患者身上可以表现出来。③少数可有神经系统阳性体征，如锥体外系征或截瘫、偏瘫、截瘫、反射亢进等。，如室管膜下结节阻塞脑脊液循环、局部巨大结节、并发肿瘤等。，这可能导致颅内压升高。

3.眼部症状:50%的患者有神经胶质瘤，称为晶体瘤。眼底检查显示眼球后极乳头处或附近有许多卵状或桑葚状钙化结节，或视网膜周围有黄白色环状损害。此外，还可能出现小眼球、眼球突出、青光眼、晶状体混浊、白内障、玻璃体出血、视网膜色素变性、视网膜出血和原发性视神经萎缩。

4.肾脏病变:以肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)和肾囊肿最常见，表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部肿块等。在TSC死亡中，27.5%过早死亡，这是第二大死亡原因。

5.心脏病变:47-67%的患者会发生心脏横纹肌瘤。这种肿瘤通常在新生儿中最大，随着年龄的增长而缩小消失，可导致心力衰竭。它是婴儿时期最重要的死亡原因。产前超声最早可在妊娠22周发现肿瘤，提示50%的患者可能有TSC。

6.肺部病变:肺淋巴管肌瘤病(LAM)常见于育龄妇女，其特征是结缔组织、平滑肌和血管过度生长形成网状结节和多个小囊性改变，可表现为肺心病和气短、咳嗽等自发性气胸。

7.骨骼病变:骨质硬化，颅骨硬化最常见，也发生在指骨和趾骨，是由小梁增生引起的；囊性变，可累及所有骨骼，可发现x线；脊柱裂和多指畸形。

8.其他器官:包括消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺、胸腺都可能受到影响。目前，TSC可以影响除骨骼肌和松果体以外的所有组织和器官。

颅骨平片辅助检查

脑结节状钙化和巨大脑回引起的巨大脑回印痕。

头部电脑断层扫描或核磁共振成像

在平片上，我们可以在室管膜脑室边缘和大脑皮层表面看到许多密度稍低或相等的结节性病变。部分结节可显示高密度钙化，呈双侧多发，增强一般增强，结节较清晰。可以发现普通扫描无法显示的结节。皮质和小脑结节有诊断意义。

可以看到高振幅的失准波和各种各样的波。

正常。

腹部超声波

可见肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿、多囊肾。

超声心动图

心脏横纹肌瘤好发于新生儿和婴幼儿，肿瘤前三年明显变小，成年后逐渐消失，所以大龄儿童和成人阳性率低。

可发现心律失常和常见预激综合征。

胸部x线

可发现肺错构瘤和气胸。

诊断标准诊断标准(2004年版)

TSC:2确认:2个主要指征或1个主要指征加2个次要指征；

TSC:1待诊断:1个主要适应症加1个次要适应症；

可能的TSC: 1个主要适应症或2个或更多次要适应症。

主要迹象

(1)面部血管纤维瘤或前额斑块；

(2)非创伤性指甲或甲周纤维瘤；

(3)色素减退斑(≧3)；

(4)鲨鱼皮疹(结缔组织痣)；

(5)多发性视网膜错构瘤结节；

(6)皮质结节；

(7)室管膜下结节；

(8)室管膜下巨细胞星形细胞瘤；

(9)单发或多发心脏横纹肌瘤；

(10)肺淋巴管平滑肌瘤病；

(11)肾血管平滑肌瘤。

次要迹象

(1)多个随机分布的釉质凹痕；

(2)错构瘤直肠息肉(经组织学证实)；

(3)骨囊肿(经放射学证实)；

(4)脑白质放射状迁移束(放射学证实)；

(5)牙龈纤维瘤；

(6)非肾错构瘤(经组织学证实)；

(7)视网膜色素缺失斑；

(8) Confitti皮损；

(9)多发性肾囊肿(经组织学证实)。

备注:

(1)如果大脑皮质发育不良和脑白质移位束并存，只能视为适应症；

(2)如果肺淋巴管平滑肌瘤病与肾血管平滑肌瘤并存，则需要其他TSC指征进行诊断。

(3)白质束畸形和局灶性皮质发育不良在TSC患者中较为常见，但由于常单独出现，不具特异性，仅是次要适应症。

鉴别诊断

根据其多系统、多器官受累，应与其他涉及皮肤、神经系统、眼部的疾病，如神经纤维瘤病、脑血管瘤病等进行鉴别。0.8%的新生儿可见色素减退斑，多数无医学意义。其他疾病如白癜风、色素痣部分白斑、Vogt-小柳-哈拉德综合征等也可有色素减退斑，需与TSC鉴别。有表现的患者应与原发性或继发性患者区分开来。影像学需与脑囊虫病鉴别。

基因检测

目前认为只有两个基因TSC1和TSC2与结节性硬化症相关。TSC1基因位于9q34.13，与扭转痉挛基因(DYT1)和ABO血型基因紧密相邻，有23个外显子。TSC2基因位于16p13.3，与PKD1(多囊肾)基因紧密相邻，有41个外显子。遗传方式为常染色体显性遗传，外显率很高，接近100%。

高危妊娠产前诊断:如果TSC基因突变已确诊，其后代风险为50%。产前基因诊断可对孕10-12周的绒毛膜细胞或孕15-18周的羊水进行，检测前应确定先证者的致病突变位点。如果还找不到基因突变位点，可以用高分辨率超声检查肿瘤，但灵敏度不确定。

低危妊娠:如果孕前不能发现基因突变位点，可用超声检查胎心是否有心脏横纹肌瘤。但是产前基因诊断是不可能的。如果没有阳性家族史，心脏超声提示横纹肌瘤，发病率可能为50%。

植入前基因诊断:如果先证者的致病突变位点已经确定，则可以考虑此试验。

遗传咨询

如果先证者没有明确的家族史，建议其父母做皮肤、视网膜、脑成像、肾脏b超检查。先证者兄弟姐妹的风险取决于他们的父母是否是病人。如果是病人，患病风险率50%；如果父母没有阳性发现，先证者兄弟姐妹的风险为1-2%，这是由于生殖细胞嵌合体的存在。先证者子女的风险为50%。其他家庭成员患病的可能性取决于先证者的父母是否是患者，患病父母的家庭成员也有患病的风险。

疾病治疗

TSC1和TSC2蛋白参与调节哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的激酶活性，因此考虑用雷帕霉素治疗TSC。雷帕霉素是一种大环内酯类抗生素，通过抑制mTOR活性和调节细胞生长用于抗真菌治疗，也用作器官移植后的免疫调节药物。临床前和临床研究表明，雷帕霉素可减少室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤或肺淋巴管肌瘤病的肿瘤体积，可用于治疗TSC。这项研究成果也被《新英格兰杂志》评为转化医学领域的典范。

室管膜下巨细胞星形细胞瘤:2010年11月，经一系列临床研究证实疗效后，美国FDA批准应用mTOR抑制剂依维莫司治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤。药物可以减少肿瘤体积和频率，使许多患者避免手术治疗。

抗治疗:早期控制癫痫发作有助于预防继发性脑病和认知行为障碍。建议个体化用药治疗婴儿痉挛。研究表明，氨基己烯酸对73%的婴儿痉挛型TSC患者有效，而TSC对多种抗药物可能无效。一些小样本研究表明，手术治疗可以取得满意的效果。

肾血管平滑肌脂肪瘤:肿瘤直径大于3.5-4.0cm时，易引起出血和疼痛。此时有介入的指征，肾动脉栓塞或肾部分切除术是可行的。一些研究证实mTOR抑制剂对肾血管平滑肌脂肪瘤有效，但FDA尚未批准这一适应症。

肺淋巴管肌瘤病:这种疾病在育龄妇女中更常见，表明雌激素可能参与刺激肺平滑肌细胞的生长。孕酮激素治疗和/或卵巢切除术可以减少雌激素的产生，但治疗效果因人而异。一些研究表明，mTOR抑制剂对肺淋巴管肌瘤病有效，FDA尚未批准这一适应症。

其他对症治疗包括脱水降低颅内压，脑脊液循环阻塞，面部皮脂腺肿瘤的美容治疗。

疾病预后

目前没有有效的手段治愈疾病，无法准确预测疾病的病程和严重程度。但是，经过严格的监测和适当的治疗，患者的寿命不会受到影响。