biotin 冯友军课题组在生物素代谢研究中取得新进展

最近，浙江大学医学院微生物系冯友军博士领导的研究小组在生物素的代谢机制方面又取得了重要进展。2014年，冯友军博士率先发现并命名了一个参与生物素合成的新基因BioJ(MM，2014a)。通过近六年的不懈努力，课题组在BioJ的生化机制方面取得了新的进展:不仅分析了蛋白质的三维结构，而且证明了蛋白质作为一种“去甲基化酶”的催化机制模型(图1)。主要的研究结果发表在8月22日的《细胞》杂志上，该杂志是《细胞》杂志的一个分杂志，发表了一篇题为“bioj的分子基础，细菌生物素合成的一个独特的看门人”(https://www.cell.com/iScience/fulltext/s2589-0042(19)30306-2)的长篇研究文章。

图1:1:BioJ参与生物素合成的机理模型

生物素(维生素B7)是一种含硫的脂肪酸衍生物。生物素是生命三个领域中所有生物体不可缺少的维生素。生物素作为辅酶，主要参与中枢代谢活动(脱羧、羧化、羧化)中CO2单位的转移和固定。鉴于其重要的生理功能，生物素已作为一种重要成分添加到市场上销售的维生素胶囊中。目前生物素的生产基本靠化学合成，会带来一些环境污染。因此，深入研究生物素的“绿色生物合成”将是未来的发展方向。此外，以前的研究表明，生物素的代谢活性(包括其从头合成、运输和利用)和精细调节对细菌应激有反应(MM，2014bMM，2018)具有重要的作用，在细菌成功感染宿主和逃避自然免疫的过程中也起着重要作用(MM，2014amBio，2015年)10 .鉴于上述研究结果，生物素是一种限制性/营养性毒力因子的学术假说已与国际同行一起提出，有望在未来发展成为抗感染的潜在药物靶点(mBio，2015)。

BioJ蛋白在生物素合成过程中起把关作用，有效控制脂肪酸碳链长度。研究小组获得了1.58倍高分辨率的BioJ蛋白晶体，并分析了其三维结构。体外酶活性重建和体内生物检测进一步巩固了BioJ的生理生化功能。结构比较分析表明，BioJ与其同工酶BioH蛋白在构象上完全不同，表明BioJ进化出了非典型α/β-水解酶的折叠模式。结构驱动突变分析进一步概述了BioJ的催化三联体结构域(S151，D248和H278，图1)。分子对接和功能互补实验表明，BioJ的催化机制模型需要两个富含碱性氨基酸残基的“空穴”域:空穴-1和空穴-2。其中，孔1负责其与生理底物庚二酸单酰基-ACP(Pim-ACP)的结合。综上所述，本研究深化了我们对生物素代谢机制的认识，为生物素代谢作为潜在的药物靶点开发新的抗感染药物提供了理论依据。

冯友军课题组主要研究微生物代谢和致病/耐药机制。通过整合“细菌遗传学、生物化学、结构生物学、化学生物学、生物信息学”等多学科方法，致力于探索，不畏失败，持之以恒，充分发挥“十年坐冷板凳”的科研动力，针对这个“科学问题”，带领一代又一代90后科研新人进行了大量有益的探索和研究，并分阶段取得进展。该团队还被邀请为国际知名期刊《生化科学趋势》和《微生物学趋势》撰写评论文章。本研究得到了福建师范大学欧阳英松教授和中国科学院微生物研究所吴边教授课题组朱彤的支持。课题组的研究工作主要得到科技部重点研发计划(2017YFD0500202)和国家自然科学基金重点项目(31830001)的支持。