万艾可说明书 万艾可（伟哥）的说明书

[药物名称]

商品名称:伟哥

通用名称:枸橼酸西地那非片

英文名:盐酸消旋山莨菪碱注射液钟冲，山东中医药大学附属医院男科副主任

[成分]

枸橼酸西地那非。

[指示]

适用于治疗勃起功能障碍(ED)。

[用法用量]

对于大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前1小时左右按需服用；但可在性活动前0.5~4小时内随时服用。根据疗效和耐受性，剂量可以增加到100毫克(最大推荐剂量)或减少到25毫克。一天最多吃一次。在没有性刺激的情况下，西地那非的推荐剂量没有影响。

以下因素与血浆西地那非水平(AUC)升高有关:65岁以上(升高40%)、肝损害(如肝硬化，升高80%)、严重肾损害(肌酐清除率

在没有感染艾滋病毒的健康受试者中进行的一项研究表明，利托那韦显著增加了西地那非的血液水平(AUC增加了11倍，见[药物相互作用])。有鉴于此，建议同时服用利托那韦的患者每48小时服用量不要超过25mg。

西地那非可以增强硝酸盐的降压作用，因此服用一氧化氮供体和任何剂型硝酸盐的患者均禁止服用西地那非。

有必要将西地那非与& amp；alpha联合使用。谈到受体阻滞剂，在西地那非治疗之前，患者已经应用了& alpha；受体阻滞剂的治疗已达到稳定状态，西地那非应从最低剂量开始服用(见[药物相互作用])。

[不良反应]

上市前经验:在全球临床试验中，超过3700名患者(19-87岁)服用西地那非。其中550多名患者接受了一年多的治疗。

在安慰剂对照临床试验中，实验组(2.5%)和安慰剂组(2.3%)之间没有显著差异。不良事件通常是短暂的，性质为轻度至中度。在各种形式的临床试验中，实验组患者报告的不良事件通常是相似的。

在固定剂量试验中，一些不良事件的发生随着剂量的增加而增加。一般来说，弹性剂量试验能更好地反映药物的推荐剂量，试验中看到的不良事件在性质上与固定剂量试验相似。

在一项灵活剂量、安慰剂对照的临床试验中，按照推荐的方法(按需用药)服用西地那非，患者报告了以下不良事件:

虽然以下不良事件的发生率为>:2%，但实验组和安慰剂组的发生率相同。它们是:

1.呼吸道感染，背痛，流感症状，关节痛。

在固定剂量试验中，100毫克剂量组的消化不良(17%)和视力异常(11%)比低剂量组更常见。当超过推荐剂量范围时，不良事件与以前相似，但报告频率增加。以下是发生率

2.全身反应:面部水肿、光敏、休克、疲劳、疼痛、寒战、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外伤害。

3.心血管系统:心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、直立性低血压、心肌缺血、脑血栓、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。

4.消化系统:呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、肠胃炎、食管炎、口腔炎、口干、肝功能异常、直肠出血、牙龈炎。

5.血液和淋巴系统:贫血和白细胞减少症。

6.代谢与营养:口渴、水肿、痛风、不稳定型糖尿病、高血糖、外周水肿、高尿酸血症、低血糖、高钠血症。

7.肌肉骨骼系统:关节炎、关节病、肌痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。

8.神经系统:共济失调、肌张力亢进、神经痛、神经病、感觉异常、震颤、头晕、抑郁、失眠、嗜睡、梦异常、反射减弱和迟钝。

9.呼吸系统:哮喘、呼吸困难、喉炎、咽炎、鼻窦炎、支气管炎、痰多咳嗽。

10.皮肤及其附属物:荨麻疹、单纯疱疹、瘙痒、出汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。

11.特殊感觉:突然听力下降或丧失，瞳孔放大，结膜炎，畏光，眼痛，眼睛出血，白内障，眼睛干涩，耳鸣，耳痛。

12.泌尿生殖系统:膀胱炎、夜尿症、尿频、尿失禁、射精异常、生殖器水肿和高潮不足、乳房增大。

上市后经历:心脑血管系统上市后，报告出现以下与西地那非应用相关的严重心脑血管不良事件:心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、脑出血、短暂性脑缺血发作、高血压、蛛网膜下腔出血、脑出血、肺出血。

大部分(虽然不是全部)上述患者已经存在心血管危险因素。许多报告的事件发生在性活动期间或之后。个别病例发生在服用西地那非后不久没有发生性行为的情况下。其他报告的事件发生在吸毒或发生性行为后的几小时甚至几天。对于这些事件，尚不确定它们是否与西地那非直接相关，或者与性活动、现有心血管疾病、上述因素的组合或其他因素相关(重要心血管信息请参见“警告”)。

特殊感受:有个别病例在上市后报告突发性听力丧失或丧失，与使用PDE5抑制剂(包括本品)时间相关。其中一些患者可能患有潜在疾病或其他导致耳科相关不良事件的因素。许多病例的随访信息有限。无法确定突发性听力丧失或丧失是否与该产品的使用直接相关，是否与患者存在的听力丧失的危险因素相关，是否是上述两个因素的共同作用或是否有其他原因(见“[注意事项]/患者须知”)。

其他事件上市后报告的与服用西地那非有时间联系但未出现在上市前研究中的其他不良事件有:

1.神经系统:癫痫、癫痫复发、焦虑、短暂性完全失忆。

2.泌尿生殖系统:勃起延长、勃起异常(见“警告”)和血尿。

3.特殊感觉:复视、短期视力丧失或视力下降、红眼或眼部充血、灼热感、肿胀压迫感、眼压升高、视网膜血管病变或出血、玻璃体脱落、黄斑周围水肿、鼻出血等。在PDE5抑制剂(包括伟哥)的上市后应用中，很少有与用药时间相关的非动脉前部缺血性视神经病变(NAION)的报告。NAION是一种会导致视力丧失，包括永久性丧失的疾病。在大多数但不是所有的情况下，这些患者具有潜在的解剖或血管基础或NAION的危险因素，包括但不限于:杯盘比低、年龄超过50岁、糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症和吸烟。不能确定这些事件与PDE5抑制剂的应用直接相关。或与患者的基本血管危险因素或解剖缺陷有关；或者两者的结合；还是其他因素造成的。(见“[注意事项]/患者须知”)。

4.溶血系统:血管闭塞危象和服用伟哥的男性勃起功能障碍之间的临床相关性尚不清楚。

[禁忌]

西地那非可以增强硝酸盐的抗高血压作用，因为它对一氧化氮/降钙素基因相关肽途径有已知的作用(见药物毒理学)。因此，服用任何剂型硝酸酯的患者，无论是定期服用还是间断服用，都是禁忌症。尚不清楚患者在服用西地那非后何时可以安全服用硝酸盐(如有必要)。根据健康志愿者的药代动力学数据，单次口服100mg剂量后，西地那非的血浆浓度约为2ng/ml(血药浓度峰值约为440ng/ml)(见【药代动力学】)。服药24小时后，西地那非的血浆浓度比健康志愿者高3~8倍:65岁以上，肝损害(如肝硬化)，严重肾损害(肌酐清除率30ml/min以下)，服用红霉素等细胞色素P4503A4强抑制剂。虽然西地那非24小时后的血药浓度远低于峰值浓度，但硝酸酯类药物此时能否安全服用尚不清楚。

禁止对本产品中的任何成分过敏的患者使用。

警告:

性活动对患有心血管疾病的患者的心脏有潜在的危险。因此，心血管状况不适于进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的药物治疗勃起功能障碍。

由于西地那非使全身血管舒张，健康志愿者仰卧位血压短暂下降(平均最大下降8.4/5.5mmHg)(见药物毒理学)。通常在大多数患者中，效果可以忽略不计，但在开处方前，医生应仔细考虑这种血管舒张作用是否会给心血管疾病患者带来不良后果，尤其是在性活动期间。

患有以下潜在疾病的患者可能对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用特别敏感，包括左心室流出道梗阻(如主动脉狭窄和特发性肥大性主动脉瓣下狭窄)和血压自控能力严重受损的疾病。

目前，没有关于西地那非在以下人群中的安全性和有效性的临床对照试验数据。对于此类患者，处方应谨慎:

1.最近6个月内有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者；

2.休息时出现低血压(血压低于90/50mmHg)或高血压(血压高于170/110mmHg)的患者；

3.冠心病心力衰竭或不稳定型心绞痛患者；

4.视网膜色素变性患者(少数患者有视网膜磷酸二酯酶遗传异常)；

5.镰状细胞性贫血或相关贫血患者。

该产品获准在国外上市后，有少量勃起时间延长(超过4小时)和勃起异常(疼痛性勃起超过6小时)的报告。如果勃起持续4小时以上，患者应立即就医。如果不立即治疗异常勃起，阴茎组织可能受损，永久性勃起功能可能丧失。

同时服用蛋白酶抑制剂利托那韦，显著提高西地那非血药浓度(AUC增加11倍)。服用利托那韦的患者应慎用西地那非。关于高血药浓度西地那非对受试者的影响的数据是有限的，只是在高剂量下视觉异常更常见。一些服用高剂量西地那非(200-800毫克)的健康受试者报告血压下降、晕厥和勃起时间延长。为了减少服用利托那韦的患者发生不良事件的可能性，建议减少西地那非的剂量。

[注意事项]

一般事项在诊断勃起功能障碍时，应明确其潜在原因，并在综合医学检查后确定适当的治疗方案。

在将西地那非应用于患者之前，应注意以下重要问题:

Pde5(磷酸二酯酶5型)抑制剂应慎用α受体阻滞剂。PDE5抑制剂(包括本品)和α受体阻滞剂都是血管扩张剂，都有降血压的作用。当血管扩张剂一起使用时，可以预期对血压的影响可能会累积。在某些患者中，这两种药物联合使用可显著降低血压，导致低血压症状(如头晕、头晕、昏厥)(见【药物相互作用】)。

还应注意以下情况:

1.在接受西地那非之前，患者应该已经达到α受体阻滞剂治疗的稳定状态。单独使用α-受体阻滞剂治疗的血液动力学不稳定患者在与PDE5抑制剂联合使用时，低血压的风险增加。

2.对于接受过α受体阻滞剂治疗的患者，PDE5抑制剂应从最低剂量开始服用。

3.对于服用理想剂量PDE5抑制剂的患者，α-受体阻滞剂的治疗应从最低剂量开始。同时服用PDE5抑制剂可能会随着α-受体阻滞剂剂量的逐渐增加而进一步降低血压。

4.PDE5抑制剂和&α的联合应用；受体阻滞剂的安全性可能受到其他因素的影响，包括血管内容物不足和其他抗高血压药物。

西地那非扩张全身血管，可能增强其他降压药的降压作用。

在主要的临床试验中，包括同时服用多种抗高血压药物的患者。另一项独立的药物相互作用研究表明，在服用5毫克或10毫克氨氯地平的高血压患者中加入100毫克氨氯地平后，收缩压和舒张压平均分别进一步降低了8毫克和7毫克(见药物相互作用)。

良性前列腺增生(BPH)患者同时服用多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，平卧位平均收缩压和舒张压进一步降低7mmHg。如果同时服用较大剂量的西地那非和多沙唑嗪(4mg)，部分患者在服药后1~4小时内出现体位性低血压症状。对接受α受体阻滞剂治疗的患者同时给予西地那非可能会导致一些患者出现低血压。因此，如果剂量超过25mg，服用α受体阻滞剂后4小时内不应服用西地那非。

目前尚不清楚西地那非对出血性疾病和活动性消化性溃疡患者是否安全。

下列疾病患者慎用西地那非:阴茎解剖畸形(如阴茎偏斜、海绵体纤维化、佩罗尼氏病)、易引起阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。

其他治疗勃起功能障碍的方法联合本品的安全性和有效性尚未研究。所以不建议结合使用。

无论是单独使用还是与阿司匹林联合使用，本品对人体出血时间均无影响。在体外实验中，该产品增强了硝普钠(一氧化氮供体)的抗人血小板聚集作用。在麻醉的兔子中，肝素和西地那非的组合对延长出血时间有叠加效应，但没有进行类似的人体研究。

患者信息:

医生要向患者说明，西地那非不应与硝酸盐同时服用(无论后者是定期使用还是间断使用)。医生应告知患者，西地那非具有增强α受体阻滞剂和其他抗高血压药物抗高血压作用的潜力。同时服用西地那非和α受体阻滞剂可能会导致一些患者低血压。当需要同时使用西地那非和α受体阻滞剂时，患者在西地那非治疗前应已达到α受体阻滞剂的稳定状态，西地那非应从最低剂量开始服用。

医生应该向患者解释，当心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在危险。如果在性行为开始时出现心绞痛、头晕、恶心等症状，应终止性行为，并与医生讨论。

如果一只眼睛或两只眼睛突然失明，医生应告诉患者立即停止服用所有PDE5抑制剂，包括伟哥，并咨询医生。这种情况可能是非动脉前部缺血性视神经病变(NAION)的表现，这种疾病可导致视力丧失，包括永久性丧失。在PDE5抑制剂的所有上市后应用中，很少有关于NAION与用药时间相关的报告。不能确定这些事件与PDE5抑制剂的应用直接相关或与其他因素相关。医生应告知患有单侧NAION的患者，无论PDE5抑制剂等血管扩张剂是否会对他们产生不利影响，他们复发NAION的风险都会增加。

医生应告知患者，如果出现突发性听力丧失或丧失，应停止服用PDE5抑制剂(包括本品)，并尽快就医。此类事件可伴有耳鸣和头晕，据报道，服用抑制剂(包括本品)有时间依赖性。然而，尚不确定此类事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关(参见[不良反应]/上市前经验和上市后经验)。

医生应该警告病人:

该产品获准在国外上市后，有少量勃起时间延长(超过4小时)和勃起异常(疼痛性勃起超过6小时)的报告。如果勃起持续4小时以上，患者应立即就医。如果不立即治疗异常勃起，阴茎组织可能受损，永久性勃起功能可能丧失。

医生应告知患者，该产品不应与其他PDE5抑制剂联合使用。尚未研究该产品与其他PDE5抑制剂联合使用的安全性和有效性。

西地那非对性传播疾病没有保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病(包括人类免疫缺陷病毒、艾滋病毒)的措施。

[特殊人群用药]

儿童注意事项:

西地那非不适合新生儿和儿童。

怀孕和哺乳期间的注意事项:

西地那非不适合女性。孕妇尚未进行研究，但在动物生殖研究中，对胎儿没有影响，使用该药物治疗孕妇的益处可能超过其潜在的危害。或者说，这种药物没有在动物身上试验过，也没有对孕妇进行全面严格的控制。

老年人注意事项:

西地那非在健康老年志愿者(≥65岁)中的清除率降低(见“[药代动力学:特殊人群的药代动力学”)。鉴于较高的血药浓度可能同时增加疗效和不良事件的发生，初始剂量为25毫克(见给药和剂量)。

[药物相互作用]

其他药物对西地那非的影响:

体外实验:本品的代谢主要通过细胞色素P4503A4(主要途径)和2C9(次要途径)。因此，这些同工酶的抑制剂会降低西地那非的清除率，而这些同工酶的诱导剂会增加西地那非的清除率。体内试验:健康志愿者同时服用50毫克本品和800毫克西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450抑制剂)，导致血浆西地那非浓度增加56%。

当单剂量西地那非100毫克与细胞色素P4503A4的特异性抑制剂红霉素(500毫克，每天两次，持续5天达到稳定状态)联合使用时，西地那非的药物-时间曲线下面积(AUC)增加了182%。此外，在一项由健康男性志愿者进行的研究中，当艾滋病毒蛋白酶抑制剂沙奎那韦(另一种CYP4503A4抑制剂)达到稳定状态(100毫克，每天三次)时，服用单剂量西地那非可使Cmax增加140%，AUC增加210%。西地那非不影响沙奎那韦的药代动力学。酮康唑和伊曲康唑是更有效的CYP4503A4抑制剂，可能效果更好。临床试验的人群数据也显示，西地那非与CYP4503A4抑制剂(如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时清除率下降(见【用法用量】)。

在另一项由健康男性志愿者进行的研究中，当艾滋病毒蛋白酶抑制剂retonavir(CYP 450的高效抑制剂)达到稳定状态(100毫克，每天两次)时，单剂量西地那非使Cmax增加300% (4次)，AUC增加1000% (11次)。服用西地那非24小时后，西地那非的血浆浓度仍接近200ng/ml，而单独使用西地那非时仅为5ng/ml左右。这与retonavir对许多CYP450底物的显著作用一致。本品不影响瑞托那韦的药代动力学(见[给药和剂量])。

虽然尚未研究西地那非与其他蛋白酶抑制剂之间的相互作用，但可以预测，该组合将增加西地那非的血浆浓度。

一项对健康男性志愿者的研究发现，当西地那非(80毫克，一天三次)与波生坦(125毫克，一天两次，CYP3A4和CYP2C9的中等强度诱导剂)联合使用时，西地那非的AUC降低了63%，西地那非的Cmax降低了55%。可以预测，同时服用利福平等强效CYP3A4诱导剂会导致血浆西地那非水平进一步降低。

单剂量抗酸剂(氢氧化镁/氢氧化铝)对本品的生物利用度没有影响。

根据临床试验患者的药代动力学数据，CYP4502C9抑制剂(如甲苯磺丁脲和华法林)、CYP4502D6抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药)、噻嗪类、噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂对西地那非的药代动力学无影响。袢利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢物(N-去甲基西地那非)的AUC增加62%，但不能选择性β；-受体阻滞剂增加了102%。这些对西地那非代谢物的影响不会引起临床变化。

西地那非对其他药物的影响:

体外实验:本品为细胞色素P4501A2，2C9，2C19，2D6，2E1和3a 4(IC50 >:150 & amp；mu；m)。由于服用推荐剂量后西地那非的峰值血浆浓度约为1μ；西地那非不改变这些同工酶作用下的底物清除率。

体内试验:高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg，仰卧位平均收缩压进一步降低8mmHg，平均舒张压进一步降低7mmHg。

西地那非与经CYP4502C9代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法林(40mg)之间无明显相互作用。

西地那非(50毫克)没有增加阿司匹林(150毫克)引起的出血时间。

当健康志愿者的平均最大血浆酒精浓度为0.08%时，西地那非(50毫克)不会增强酒精的抗高血压作用。

对健康男性志愿者的研究表明，西地那非(100mg)不影响稳态下HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦和利托那韦的药代动力学，后两者是CYP4503A4的底物。

西地那非的稳态剂量(80mg，tid)导致波生坦的AUC和Cmax分别增加50%和42%。

[药理作用]

本品为治疗勃起功能障碍的口服药物。它是枸橼酸西地那非，一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。

作用机制:

阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体一氧化氮(NO)的释放。一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高，使平滑肌松弛，海绵体血流。西地那非在体外对人体海绵没有直接的松弛作用，但可以通过抑制分解海绵中cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE5，使阴茎海绵体内cGMP水平升高，平滑肌松弛，使血液流入阴茎海绵体。在没有性刺激的情况下，西地那非的推荐剂量没有影响。

体外实验表明西地那非对PDE5具有选择性。PDE5的作用远强于其他已知的磷酸二酯酶(PDE6的10倍，PDE1的80倍，PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、PDE11的700倍)。西地那非对PDE5的选择性比对PDE3的选择性高约4000倍。因为后者与心肌收缩力的控制有关，所以这个特征意义重大。西地那非对PDE5的作用是对PDE6的10倍左右。PDE6是一种存在于视网膜中的酶，与视网膜的光转换途径有关。西地那非对PDE6的选择性相对较低是其在高剂量或高血浆浓度下色觉异常的原因。

除了人体海绵平滑肌外，血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌中也发现了低浓度的PDE5。西地那非对这些组织中PDE5的抑制作用可能是增强一氧化氮抗血小板聚集作用(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)和舒张外周动静脉(体内实验)的基础。

西地那非对勃起反应的影响:在8项针对器质性或心理性勃起功能障碍患者的双盲、安慰剂交叉对照试验中，通过硬度计测量勃起的硬度和持续时间。发现服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有所改善。大多数试验在服用药物60分钟后评估西地那非的疗效。硬度计显示，勃起反应一般随着西地那非剂量和血浆浓度的增加而增加。确定药效持续时间的实验表明，药效持续4小时，但反应弱于2小时。西地那非对血压的影响:健康男性志愿者单次口服100毫克西地那非可导致坐位血压下降(收缩压和舒张压的平均最大降幅为8.3/5.3毫克)。

服药后1-2小时坐位血压下降最明显，服药后8小时与安慰剂组无差异。25mg、50mg或100mg西地那非对血压的作用是相似的，所以这种作用与该剂量范围内的药物剂量和血药浓度无关。这种效应在同时服用硝酸盐的患者中更大(见【禁忌症】)。

西地那非对心脏参数的影响正常男性志愿者单次口服本品100毫克，但心电图无明显变化。相关研究提供了西地那非对心输出量影响的数据。在一项小规模、开放、不受控制的初步试验中，8名稳定型缺血性心脏病患者接受斯旺-甘兹导管监测，并分四次注射西地那非。测试结果如表2所示。休息时，收缩压和舒张压分别比基线降低了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺楔压和心输出量分别下降28%、28%、20%和7%。虽然该静脉注射剂量的血药浓度比健康男性志愿者单次口服100mg西地那非的平均峰值血药浓度高2-5倍，但上述患者在运动时的血流动力学反应仍然存在。

在一项双盲试验中，144名未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍和运动受限型慢性心绞痛患者在运动试验前一小时随机接受单剂量安慰剂或100毫克西地那非。主要终点是可评估人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组(N=70)和安慰剂组(经基线调整)限制性心绞痛的平均发作时间分别为423.6秒和403.7秒。这个结果从统计学上证明了西地那非对主要终点的影响并不比安慰剂差。西地那非对视力的影响:单次口服100mg和200mg剂量后，经Farnsworth-Munsell-100色相检查发现短暂的蓝/绿辨色异常，其发生与剂量有关；峰值作用时间接近血药浓度的峰值时间。这一现象与PDE6的抑制作用是一致的。PDE6参与视网膜中的光传输。研究表明，当服用两倍于最大推荐剂量时，该产品对视力、眼压和乳头大小没有影响。