【皮下注射】破局PD-(L)1泡沫化，皮下注射是否将成新蓝海？

2018年诺贝尔生理医学奖授予PD-(L)1免疫治疗研究院，引起了极大关注。

继靶向治疗后，免疫治疗为抗肿瘤治疗带来新的革命性进展。越来越多的循证医学数据证明免疫检查点抑制剂PD-(L)1在晚期黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤、肾细胞癌、泌尿道上皮癌、肝细胞癌等数十个瘤种的治疗上能为患者带来生存获益。

在国内，2018~2020年我们迎来了8款 PD-(L)1单抗的获批，在一片火热中市场预期极为乐观，有人曾预测2030年中国的PD-(L)1市场规模将达千亿。但在2020年的医保谈判中，几款国产PD-1大幅度降价中标，作为刚刚入市2年左右的 “抗癌新药”，其价格降幅之大令人咋舌，使得整体市场规模预判近乎腰斩。

PD1/L1国内市场规模预测/亿元

战国纷争，2021或是最后时间窗

市场虽大，但截至2021年4月底，全球已有12种PD-(L)1抑制剂获批上市，国内有8种PD-(L)1抑制剂上市销售。群雄割据，竞争已不可避免地进入了“战国时代”。随着医保降价后已上市产品的迅速放量，留给后来者机会已经不多，2021或已是最后的入局时间窗。

正是由于中外企业在PD-1/PD-L1领域的齐头并进，为了谋求更好的商业化，各家企业不约而同地开始抱团之举：百济(06160)+诺华)，AZ+君石，信达(01801)+礼来)，思路迪+康宁杰瑞(09966)+先声药业(02096)……而可以预见到的未来是，在价格接近，疗效无法拉开距离的前提下，只有更有效的差异化，更安全的产品，更高的可及性，使用方式更便捷，才有可能在市场上占据一席之地。

差异化竞争，皮下注射值得期待

随着免疫治疗及联合治疗的发展，许多癌症未来将有望成为“慢性病”，带瘤生存将成为常态，肿瘤患者居家或社区治疗的需求将日益上升。

目前，PD-(L)1治疗在临床上有2大痛点：一是目前8种上市销售的PD-(L)1抑制剂给药方式均为静脉注射，除耗时长外，还需要专业的医护人员进行操作。受全球新冠疫情的影响，为避免交叉感染，肿瘤患者频繁前往医院或长期住院的依从性均较差。二是静脉给药成本较高，随着癌症逐渐“慢性病”化，当前产品每2周或每3周一次的静脉给药方式，无疑加重了医患双方的时间和费用成本。

所以，自2020年思路迪、康宁杰瑞、先声药业对KN035(恩沃利单抗)官宣合作起，业界就对这种有望成为全球首个的皮下注射PD-(L)1抱有极大的热情，认为其直面临床痛点，还具备常温下稳定、单次注射量小、给药过程快、注射部位限制少等差异化优势，极有可能在“红海”中占据竞争优势。

KN035临床研究布局(来源:康宁杰瑞官网)

将皮下注射作为成熟静脉注射品种的升级2.0版本，似乎已成为抗癌药业内“新风尚”。与同类PD-(L)1产品静脉注射30~60分钟相比，KN035皮下注射仅需1~2分钟，无疑极大地提高了患者的意愿度。

无独有偶，罗氏曾对其旗下重磅抗癌药美罗华做过问卷调研，81%的患者选择皮下注射，74%的患者“强烈倾向”皮下注射。4月21日，CDE官网显示，罗氏已在中国递交赫赛汀皮下注射剂型的上市申请，并获得受理。有消息称静脉注射赫赛汀需30-90分钟，而皮下注射可在3分钟内完成。皮下注射剂型上市3年即取得47%的替代率。

此外，据美国单抗类药物使用成本分析结果表明：相较于静脉给药，利用皮下给药的方式，每位患者可节省8000美元/年的输液费，可有效减轻患者的家庭经济负担。

市场不断下沉，细节决定成败

随着医疗资源的不断下沉，PD-(L)1可及性越来越高，县域以下市场将成为未来竞争的主要阵地，是否可在室温保存而无需冷链运输，是否能居家使用未来与口服药联合治疗，是否有过硬的安全性，这些细节或将成为决定成败的关键点。

价格战无疑也是无法回避的问题。目前PD-1平均单次治疗一般在200mg左右，而PD-L1用量更多，例如阿替利珠单抗为1200mg/次。如能提高生物利用度，在保证疗效的前提下使得单次用量最小，无疑在价格的竞争中会效益最高。KN035(恩沃利单抗)目前的用法是300mg/2周/次，将在PD-L1中非常有竞争力。

此外，厂家的商业化和营销能力也不容忽视。销售人员的专业性，覆盖的广度将成为决胜的护城河之一。例如恒瑞就有肿瘤销售人员超6000名，先声药业(02096)营销队伍超4000人，信达(01801)商业化团队1100人，君实(01877)561人……如今PD-(L)1领域已进入“明牌”阶段，谁能打好价格、人员、可及性、安全性这几张牌，谁就能在未来赢得更多的市场。